转移性乳腺癌演变过程中HER2突变频率逐渐增加，HER2突变肿瘤治疗极为困难。已知奈拉替尼和图卡替尼对HER2突变具有活性，本文报告了一例奈拉替尼治疗进展发生软脑膜转移的乳腺癌患者图卡替尼治疗仍然有效。结合文献报道的HER2突变肺癌中T-DM1和T-DXd的活性，文章作者认为，乳腺癌进展后应积极组织活检或液体活检评估基因改变，以指导靶向HER2的TKIs、ADCs或联合治疗。
背景介绍
约15%乳腺癌有HER2/neu扩增，靶向治疗取得显著进展，包括单抗、TKIs和ADC。HER2/neu体突变发生在3%-5%未治疗乳腺癌，小叶癌发生率约10%，特别是同时存在CDH1突变时，Conforti等报告7/35例（20%）三阴性小叶肿瘤携带HER2突变。导管癌中，HER2突变更多见于ER阳性肿瘤和转移性病变。HER2扩增肿瘤中HER2突变并不常见。多数HER2突变导致HER2信号传导和肿瘤生长增加。研究表明，HER2突变可能导致雌激素剥夺耐药且与ER无关。
约70%HER2突变发生在激酶区氨基酸755和781之间（外显子19和20），另有20%发生在胞外区氨基酸309或310（外显子8），小部分发生于跨膜区或膜旁区，后面这些突变在结肠癌、乳腺癌和肺癌也有报道，证实具有致癌作用，与常见突变相比，体外对标准HER2阻断敏感。曲妥珠单抗和拉帕替尼对激酶区和胞外区突变疗效较差，奈拉替尼体外和临床均表现出良好活性，图卡替尼在体外和患者衍生异种移植（PDX）模型中对部分HER2突变具有活性，但缺少临床数据。II期篮子研究正在评估HER2扩增或突变实体瘤图卡替尼+曲妥珠单抗治疗（HR阳性HER2突变乳腺癌加用氟维司群）的疗效。本文报告了一例p789insHER2突变患者先是奈拉替尼有效治疗全身性疾病，后又采用图卡替尼成功治疗软脑膜疾病。
病例介绍
54岁女性，2013年诊断左乳浸润性小叶癌IIA期（T2N0i），IHC为ER阳性、PR阴性和HER2/neu阴性，Oncotype Dx评分29。行左乳肿块切除和前哨淋巴结活检，多西他赛+环磷酰胺辅助化疗4周期，全乳RT，2014年4月开始服用来曲唑。
2017年10月，肝活检证实转移性小叶癌，IHC为ER阳性、PR阴性、HER2/neu2+，FISH为HER2 1.96/CEP17 1.88，FISH比1.04。开始服用卡培他滨，5个月疾病进展，随后氟维司群+哌柏西利治疗，无任何反应。肝转移标本证实HER2 p780_y781insGSP，是激活突变。多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，6.5个月疾病进展。长春瑞滨+奈拉替尼治疗8.5个月进展，艾日布林+奈拉替尼治疗6个月,由于全身疾病进展，2020年5月开始T-DXd治疗，一次治疗后患者出现亚急性构音障碍和步态不稳，脑MRI显示小脑广泛异常强化，伴有脑沟FLAIR高信号，双侧顶叶内侧脑沟强化，与软脑膜疾病表现一致（图1）。患者拒绝腰穿，行全脑RT。完成RT后8周脑部MRI仍为软脑膜异常强化，改善轻微。
患者症状持续恶化，2020年9月开始服用卡培他滨+图卡替尼，神经症状迅速缓解，3个月后脑部MRI显示软脑膜疾病缓解（图2），全身疾病稳定并一直保持此状态。7个月后脑部检查发现一性质不明确改变，加用氟维司群。10个月时MRI明确显示疾病进展，应用一次T-DM1，失败，CNS症状迅速恶化，死亡时全身疾病仍稳定。
讨论
最先报告NSCLC和乳腺癌中的HER2突变，膀胱癌HER2突变发病率最高膀胱癌（9%-18%），其次宫颈癌（6%）、结直肠癌（5%-8%）、肺癌（2%-4%）和乳腺癌（3%-5%）。肺癌患者，如果是腺癌、非吸烟者、女性和亚裔时，HER2突变风险增加。
携带HER2突变的NSCLC预后差于未携带HER2突变NSCLC，生存差于其他突变NSCLC，TKIs虽可提高生存，但缓解率25%-30%，中位DoR 4-7个月。TKIs疗效与特定突变以及使用何种TKIs相关，poziotinib和吡咯替尼较奈拉替尼、dacomitinib和阿法替尼具有更高的缓解率。
SUMMIT篮子研究采用奈拉替尼治疗HER2突变肿瘤，宫颈癌患者（n=5）6个月的客观缓解率（ORR）20%，mPFS为20.1个月，临床获益率(ORR+稳定疾病)60%。胆管癌患者（n=9）8周的ORR为22.2%，6个月的ORR为0%，mPFS为2.8个月。结直肠癌、膀胱癌或子宫内膜癌无客观缓解。
HER2突变乳腺癌的临床前研究表明，MCF10A细胞的激活YVMA突变对曲妥珠单抗和拉帕替尼敏感；MCF10A细胞的其他13个突变中，R678Q、I767M和Y835F未激活功能，G309A、L755S、D769H/Y、V777L、V842L、R896Q和P780insGSP（本例患者所携带突变）功能激活，体外均对奈拉替尼敏感，L755S是乳腺癌最常见突变，本研究和其他多项研究均显示对拉帕替尼耐药；拉帕替尼的抗肿瘤活性与突变相关，H878Y和V777L最敏感，T798M和L755S耐药；MCF10A细胞和PDX模型中的发现类似；SK-Br-3和BT474细胞中的HER2突变株对奈拉替尼反应良好，拉帕替尼和曲妥珠单抗反应较差，但临床前敏感性并不总是与临床疗效密切相关。
Croessmann等研究了ER阳性肿瘤的HER2突变。他们假设HER2突变是雌激素剥夺耐药的机制，并对MCF7细胞、无胸腺小鼠异种移植物和HER2错义突变G309A、L755S和V777L进行了研究，奈拉替尼可逆转HER2突变的雌激素剥夺耐药和氟维司群耐药。HER2突变过度激活HER3和PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致雌激素非依赖性生长和内分泌治疗耐药。PI3Ka抑制剂、TORC抑制剂或HER3 siRNA治疗可恢复氟维司群和雌激素剥夺敏感性。这些结果与Hanker等的结果一致，该研究发现alpelisib+奈拉替尼对HER2突突变细胞株和PDXs具有协同作用，该治疗尚未进行临床评估，由于毒性重叠，不太可能耐受良好，该研究还表明，HER3突变可能导致HER2突变肿瘤奈拉替尼耐药。
已有研究评估奈拉替尼在非扩增HER2突变乳腺癌中的作用。MutHER研究中，22例患者（21例ER阳性）奈拉替尼单药治疗，36%患者临床获益，1例CR，1例PR，3例SD，持续≥24周。该研究的第二部分中，患者氟维司群+奈拉替尼治疗，42.5%为小叶癌，使用过氟维司群治疗患者（n=21）1例 CR，4例PR，mPFS为24周，未使用过氟维司群的患者（n=10）3例PR，mPFS为20周。三阴性乳腺癌（TNBC，n=4）组1例PR，mPFS为8.5周。4例ER阳性患者和1例TNBC患者氟维司群+奈拉替尼治疗疾病进展后加用曲妥珠单抗，4例（3例PR，1例SD）临床获益，mPFS为28周，表明双重阻断HER2很重要。
SUMMIT研究中HR阳性、HER2突变且使用过CDK4/6抑制剂（n=33）的乳腺癌患者氟维司群+曲妥珠单抗+奈拉替尼治疗，ORR为42.4%（1例CR，13例PR），临床获益率51.5%，中位DoR 14.4个月，mPFS为7个月。HER2蛋白任何区域突变、导管癌和小叶癌均有肿瘤缩小，PIK3CA和EGFR共突变患者有治疗反应，氟维司群+曲妥珠单抗或氟维司群治疗患者没无治疗反应（每组n=7）。
18例HER2突变TNBC奈拉替尼+曲妥珠单抗治疗，ORR为33%（1例CR，5例PR），最佳ORR为38.9%，中位DoR未评估，mPFS为6.2个月。治疗中位持续时间4.4个月，16.7%患者出现3级腹泻，治疗未因此中断。
PlasmaMATCH研究中，采用ctDNA分析指导转移性乳腺癌治疗，其中队列B的HER2突变患者奈拉替尼治疗，ER阳性患者同时氟维司群治疗。5/20例患者（18例ER阳性）经证实有缓解（1例CR，持续29个月，4例PR），中位DoR为5.7个月，另有3例未经证实的缓解。
图卡替尼+曲妥珠单抗对扩增的野生型HER2/neu具有活性，而且对乳腺癌CNS转移显示出很好的活性。曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨在HER2CLIMB研究中也表现出很好的疗效，对CNS亦有活性。目前正在进行图卡替尼治疗HER2突变的临床前研究，Peterson等证明，图卡替尼单药对结肠癌PDX模型的V777L以及胆囊癌和胃癌PDXs的S310Y具有活性，图卡替尼+曲妥珠单抗的疗效更强，对L755S也是单药和联合均有疗效。Veeraraghavan
等评估了TKIs对L755S突变ER阳性拉帕替尼耐药BT474细胞株的作用，细胞株对奈拉替尼敏感时，对图卡替尼亦敏感，对奈拉替尼耐药时，对图卡替尼也交叉耐药。
TBCR049研究报告了图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗软脑膜转移乳腺癌患者的神经药理学。给药后2小时内，可在CSF中检测到图卡替尼和母药化合物ONT-993，图卡替尼浓度0.57-25ng/mL，ONT-9993为0.28-4.7ng/mL。图卡替尼稳态CSF/血浆比0.83，与ONT-1993相似。
本文病例强调了HER2突变相关问题。ER阳性小叶癌与HER2突变风险增加相关，多无HER2扩增。患者先采用奈拉替尼+长春瑞滨治疗，然后艾日布林+奈拉替尼治疗，均有一定疗效，由于氟维司群和卡培他滨治疗后疾病进展，故未使用。尚不清楚MutHER研究中氟维司群+奈拉替尼是否优于奈拉替尼，正在进行的SUMMIT研究中，只有2种靶向HER2治疗+氟维司群治疗组表现出疗效。艾日布林和长春瑞滨在HER2扩增乳腺癌中无论是单药还是与曲妥珠单抗联合均具有疗效，Awada等报告未使用过拉帕替尼HER2阳性患者使用长春瑞滨+奈拉替尼治疗的ORR为41%，使用过拉帕替尼患者的ORR为8%。本例患者在奈拉替尼疾病进展后，图卡替尼+卡培他滨治疗，未使用NALA研究的奈拉替尼+卡培他滨。
如果将氟维司群用于该患，意味着可能需在HER2CLIMB研究的图卡替尼+卡培他滨+氟维司群三联方案基础上加用曲妥珠单抗，该患治疗时MutHER和SUMMIT研究尚未公布奈拉替尼治疗进展患者的数据。SUMMIT研究中只有同时奈拉替尼和曲妥珠单抗治疗时结果良好。鉴于肺癌的ADCs治疗数据，本例患者图卡替尼+卡培他滨+氟维司群进展后给予T-DM1治疗。
Li等报告，18例HER2突变肺癌T-DM1的缓解率44%。外显子20突变以及激酶区、跨膜区和胞外区点突变均可有治疗反应，mPFS为5个月。L755S和S310F肺癌患者的细胞株和PDXs研究表明，HER2泛素化和内化（非过度表达）是促进T-DM1和T-DXd内吞和疗效的关键机制，与不可逆TKIs奈拉替尼和阿法替尼联合可增加泛素化和ADC内化，这在可逆HER2 TKIs拉帕替尼和图卡替尼中均未见。研究还显示，T-DXd对T-DM1耐药肿瘤仍具有活性。
Li等还报告了T-DXd治疗91例HER2突变肺癌的结果，多种HER2突变均可有治疗反应，包括激酶区和胞外区突变，99%患者曾进行过抗癌治疗，其中14%使用过TKIs治疗。ORR为55%，中位DoR为3个月，mPFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。Mukohara等报告了一例HER2扩增和L755S突变乳腺癌，曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗进展后，先后T-DM1和T-DXd治疗均有良好反应。
T-DM1和T-DXd对有CNS疾病的HER2扩增乳腺癌均表现出活性。正在计划一项篮子研究，评估ADC对HER2突变或HER2扩增实体瘤的作用，研究中使用的ARX788采用非裂解链接子连接靶向HER2抗体和细胞毒微管抑制剂Amberstatin（AS269），该研究正在招募脑转移稳定的患者。
目前研究正在探索图卡替尼联合T-DM1和T-DXd治疗HER2扩增乳腺癌。Borges的Ib研究中，T-DM1+图卡替尼在最大可耐受剂量下，ORR为47%，中位DoR为6.9个月，mPFS为6.5个月，具有可测量脑转移疾病患者的ORR为36%。另一项研究正在探索T-DXd治疗乳腺癌脑转移，同时检验其他TKIs的作用以及联合治疗对HER2突变的疗效。
本例患者的软脑膜疾病对图卡替尼有良好反应，同时联用的药物卡培他滨在既往治疗中已显示出疗效不佳。研究显示，卡培他滨的活性代谢物在CSF中可能无法稳定于治疗水平，预计其水平在一定程度上取决于二氢嘧啶脱氢酶突变状态。这表明图卡替尼是治疗反应的主要驱动因素，当HER2突变肿瘤对奈拉替尼、卡培他滨产生耐药时仍然有效。有人可能会质疑疾病改善是否是RT的后期效应，但RT 2个月后无反应，开始图卡替尼治疗后迅速出治疗反应，不支持RT的作用。
该患的HER2突变类型已在NSCLC中进行过体外和临床研究。Gow等证明，体外阿法替尼敏感，有多个患者对这种TKI有显著反应，有些反应可持续1-2年。4/6例患者吡咯替尼有反应，2例患者dacomitinib有反应。本文之前缺少图卡替尼治疗此突变的报告。
链接：Yan F, Rinn KJ, Kullnat JA, et al. Response of Leptomeningeal Metastasis of Breast Cancer With a HER2/neu Activating Variant to 图卡替尼: A Case Report. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(7):745-752. Published 2022 Apr 11. doi:10.6004/jnccn.2022.7006
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