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本期专题特邀西安交通大学第二附属医院李和程教授对HRR基因检测在mCRPC的应用进行详细解读，以助力临床治疗，促进前列腺癌精准诊疗的发展。
专家简介
西安交通大学第二附属医院泌尿外科副主任
中华医学会男科学分会第六届委员会青年委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会男科学组委员兼秘书长
中华医学会男科学分会前列腺学组委员
中国性学会手术学分会副主任委员
陕西省泌尿外科质量控制中心副主任
陕西省保健学会泌尿生殖委员会副主任委员
陕西省医学会泌尿外科分会和男科学分会委员
陕西省医师协会泌尿外科分会常委
西安医学会泌尿外科分会常委
男科学分会副主任委员
《中华男科学杂志》编委
《现代泌尿外科杂志》青年编委
HRR通路异常是mCRPC异质性的
重要原因，致其预后更差
前列腺癌分子异质性强，约90％转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者涉及AR、PI3K、DNA损伤修复（DDR）、WNT和细胞周期相关信号传导通路的基因组异常，其中22.7%发生DDR相关基因突变[1]。随着前列腺癌疾病进展，DDR通路相关基因突变的检出率也随之升高，mCRPC阶段检出率高于局限性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）[2,3]。
图1 前列腺癌分子异质性强，DDR通路相关基因突变约22.7%
同源重组修复（HRR）是DNA双链损伤修复的重要途径之一，也是高保真修复方式。如果HRR通路关键基因（如BRCA1/2）发生突变则导致同源重组缺陷(HRD)，DNA的双链修复只能依赖精确度差、易出错的其他非同源重组修复途径，致使基因组的不稳定性增加、细胞增殖出现错误，最终导致恶性肿瘤的发生[4,5]。
一项分析了2019例前列腺癌患者的研究[6]显示，携带BRCA1/2突变的前列腺癌患者Gleason评分≥8、病理分期为T3/4、淋巴结转移及远处转移的比例更高，进展至mCRPC阶段的速度更快，对标准治疗(多西他赛、雄激素通路抑制剂)的反应较差，肿瘤特异性生存期更短，因此，亟需新的治疗改善生存。
PARPi显著改善HRR基因突变mCRPC的生存
PARPi的机制和抗肿瘤活性
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARPi）抑制单链DNA损伤修复关键酶PARP的活性，阻滞单链修复过程。无法修复的DNA单链断裂在DNA复制形成复制叉的过程中又进一步发展为双链断裂，如果肿瘤细胞存在HRR缺陷，DNA双链不能得到准确、有效的修复，最终导致肿瘤细胞死亡，即“合成致死”。I期研究[8]显示PARPi对BRCA突变的前列腺癌具有抗肿瘤活性。目前有5种PARPi在HRR缺陷型mCRPC中开展研究，已获批前列腺癌适应症的有奥拉帕利和卢卡帕利，在中国目前仅奥拉帕利获批前列腺癌适应症[7]。
PARPi显著改善DDR突变患者的生存
STUDY42研究[9]初步证实奥拉帕利对BRCA突变晚期前列腺癌的抗肿瘤效果，TOPARP-A研究[10]回顾性生物标志物分析发现奥拉帕利在HRR相关基因突变mCRPC中的活性，TOPARP-B研究[11]进一步验证了TOPARP-A的结果。
TOPARP-B研究[11]是一项多分期、适应性II期研究，旨在前瞻性地验证mCRPC患者对奥拉帕利的应答与DDR基因突变的关系。711 名患者进入预筛选，最终98名接受过1~2线紫杉类化疗后进展且DDR基因突变的患者进入研究，随机接受奥拉帕利300mg BID或奥拉帕利400mg BID治疗。研究结果显示，奥拉帕利对DDR基因突变的mCRPC患者具有抗肿瘤活性，复合缓解率为46.7%，其中BRCA1/2突变患者获益更为显著，复合缓解率达到83.3%。
PROfound研究[12,13]是首个PARPi治疗mCRPC的多中心、随机对照III期临床研究，也是在mCRPC筛查HRR基因突变样本量最大的研究。总共筛查了4425例患者，2792名患者(69.0%)成功测序，778/2792名患者(27.9%) 检测到符合标准的HRR基因突变。最终纳入新型内分泌治疗（NHA） (阿比特龙/恩扎卢胺)治疗后进展且≥1个HRR基因突变的387例患者，分为携带BRCA1/2、ATM突变的队列A和携带其他12个HRR相关基因突变的队列B。两个队列均按2:1随机接受奥拉帕利治疗或新型内分泌治疗（恩扎卢胺或阿比特龙）。
图2 PROfound研究设计
研究结果显示，奥拉帕利降低BRCA1/2或ATM突变mCRPC患者66%的影像学进展或死亡风险（HR 0.34，95%CI 0.25-0.47，P<0.0001）；在携带HRR基因突变的总人群中 (15个基因)，奥拉帕利同样能够显著降低影像学进展或死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.38-0.63， P<0.0001）（如图3所示）。次要终点客观缓解率（ORR）、OS等均有显著改善。基因水平探索性分析提示，在BRCA和其他HRR相关基因突变中，奥拉帕利疗效均优于对照组，其中BRCA突变患者获益最为显著。
图3 PROfound研究主要结果：奥拉帕利显著延长携带HRR基因突变mCRPC患者的rPFS
TRITON2研究[14]证实另一个PARPi卢卡帕利在DDR突变且NHA(如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺)及一线紫杉类化疗后进展的mCRPC患者中的疗效，其中BRCA突变患者获益更为明显，ORR达43.9%（95%CI 30.7%-57.6%）。
更深入的基因分析进一步明确分子特征
TRITON2研究进一步分析了BRCA突变特征[15]，结果提示BRCA突变的115例患者中大多为BRCA2突变（102例，89%)，体系突变率略高胚系突变（59% vs. 41%），突变类型以移码突变和纯合子缺失更为常见。BRCA纯合子缺失的患者ORR和PSA缓解率显著更高（分别为70.0%和80.0%），可作为PARPi治疗的疗效预测标记物。
图4 TRITON2研究基因分析：BRCA纯合子缺失的患者ORR和PSA缓解率更高
TOPARP-B研究也对样本进行了更深入的分析[16]，以确定分子特征和最能从PARPi 治疗中获益的患者。结果提示，BRCA1/2胚系或体系突变的患者从奥拉帕利治疗中的获益相似，缓解率分别为 76.9% 和87.5%；BRCA纯合子缺失的mCRPC患者从奥拉帕利治疗中获益更为显著（图5）；PALB2多为胚系突变，双等位基因突变的PALB2经奥拉帕利治疗得到缓解；ATM基因体系突变比例更高，ATM蛋白缺失与较长的 rPFS (5.8 vs 3.7个月)和 OS (17.4 vs 10.3个月)相关；RAD51免疫荧光分析发现，低 RAD51评分的患者rPFS (9.3 vs 2.9个月)和 OS (17.4 vs 9.5个月)更长，首次证实了 RAD51分析在 mCRPC 中的有效性。
图5 TOPARP-B研究基因分析：BRCA纯合子缺失的患者rPFS和OS更长
从PROfound研究看HRR基因检测
成功率的提升
提升组织检测成功率
随着精准医学的发展，基因检测在临床实践中的地位也日益突出，指南推荐对转移性前列腺癌患者进行HRR基因检测以制定治疗决策。目前，肿瘤组织检测仍然是HRR基因突变检测的金标准，然而在mCRPC患者中因组织样本存档时间长等原因而具有一定的局限性。PROfound研究在初始阶段也面临组织NGS检测成功率低的情况，经过改进组织样本的选择、标本处理等方法，将检测成功率提升至69%[17,18]。检测成功样本的特征包括：近期获取、淋巴结样本、通过根治性切除术获取、存储时间＜1年、肿瘤含量高、样本总体积大、DNA含量高等，对于提升组织检测成功率具有借鉴意义[19]。
图6 PROfound研究不同样本NGS检测成功率比较
ctDNA可作为组织检测的有效补充
ctDNA是cfDNA反映肿瘤进展和转移的重要组成部分，可动态反映肿瘤的整体突变情况。PROfound研究探索性分析[20]发现，BRCA/ATM基因突变在肿瘤组织和ctDNA中观察到高度一致性，阳性百分比一致性(PPA)和阴性百分比一致性(NPA)分别为81%和92%。突变类型检测分析提示，BRCA1、BRCA2和ATM的肿瘤组织与ctDNA的突变类型高度一致，无论肿瘤组织检测还是ctDNA检测的BRCA和ATM突变患者，奥拉帕利治疗均能显著改善rPFS、延长OS、提高ORR。TRITON2研究的基因分析[15]同样证实卢卡帕利在血浆ctDNA和组织检测确定的BRCA突变患者中缓解率无显著差异。因此，在检测失败或无法行组织检测时，ctDNA可作为组织检测的有效补充。
图7 PROfound研究探索性分析：在肿瘤组织和ctDNA中观察到高度一致性
综上，HRR通路是mCRPC异质性的重要原因，致其预后差、对标准治疗不敏感。PARPi显著改善HRR基因突变的mCRPC的生存，BRCA1/2突变的患者获益更为显著；更深入的基因分析可进一步明确患者的分子特征。肿瘤组织检测仍然是HRR基因突变检测的金标准，ctDNA可作为组织检测的有效补充，两种方法均可作为有价值的工具确定从PARP抑制剂治疗中获益的患者。
临床热点解析
1.根据您的临床经验，HRR相关基因突变的患者有哪些特点？
李和程教授：在临床工作中，我们也在开展对mCRPC患者的基因检测，关注的重点也是15个HRR相关基因突变的特点。根据文献报道，还有我们自己的检测结果，基本上1/5~1/4具有HRR相关基因的突变，比较常见有BRCA1/2、ATM 还有CDK12和RAD51基因突变。
携带HRR基因突变，尤其是BRCA基因突变的患者，无论是反映病理分级的Gleason评分还是反映疾病进展的临床分期，还有从激素敏感阶段发展到mCRPC的速度，均提示更高的恶性程度，更快的进展速度，以及更差的预后。
2.对于HRR基因突变的患者，您认为哪些患者更能够从PARPi 治疗中获益？
李和程教授：HRR是高保真DNA双链损伤修复方式，BRCA1/2、ATM、RAD51 、CDK12等其他相关基因共同参与。每一种基因突变对PARPi治疗效果并不完全相同，也体现了不同HRR相关基因在整个HRR通路中的价值和地位。BRCA1/2突变从PARPi获益最为显著，临床中也观察到CDK12、PALB2、RAD51以及部分ATM突变患者也能够从奥拉帕利治疗中有一定程度的获益。
3.您认为在临床实践中，HRR相关基因检测成功率的影响因素有哪些？您倾向于选择哪种来源的标本进行检测？
李和程教授：基因检测对于前列腺癌mCRPC的治疗具有重要意义，虽然肿瘤组织基因检测是金标准，但是一方面mCRPC阶段患者的组织标本很难获取，另一方面初诊时的标本检测也不能反映患者当前的基因突变情况。多项研究分析报道ctDNA基因检测结果与肿瘤组织检测结果具有非常高的一致性，ctDNA检测基本上可以替代mCRPC患者的肿瘤组织基因检测。另外，即便能够获取肿瘤组织也建议进行ctDNA基因检测以获取更多信息；基因检测同时也建议获取血液样本进行分析检测，对于区分胚系突变和体系突变以及遗传学咨询具有重要意义。
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审批编号：MI-OLA-0625-CN
过期日期：2023-08-31
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