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WCLC22｜ VIC-1911 对 Aurora A 激酶的抑制可增强 KRASG12C 抑制剂并克服肺癌对 Sotorasib 的耐药性

2022年08月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC官网公布了部分摘要，一项研究显示在对直接KRASG12C 抑制剂具有固有耐药性的肺癌中，AURKA抑制与 sotorasib 联用可能是一种有前景的治疗方法，而 AURKA 和 WEE1 抑制联用值得探索这些药物的获得性耐药。

介绍

直接 KRAS^G12C 抑制剂在携带 KRAS^G12C 突变的癌症中显示出有前景的临床活性，尤其是 sotorasib 被批准用于治疗这些患者。虽然对该药物的固有和获得性耐药性限制了它的效用，但此类耐药的潜在机制仍有待阐明。。 Aurora A 激酶 (AURKA) 已被认为是一种关键的针对KRAS的有效靶点；并对直接 KRASG¹²C 抑制剂介导适应性耐药。我们已证明，当有丝分裂细胞调节因子 WEE1 被抑制联合 AURKA 抑制时，具有协同抗肿瘤作用，并探索了这种策略来预防或克服 sotorasib 耐药性。

方法

我们首先应用 caBIG、GEO 和TCGA 数据库，分析了AURKA表达水平和肺癌患者结局间的关联性。基于细胞的实验和临床前动物研究进一步证实了选择性 AURKA 抑制剂 VIC-1911 联合 sotorasib对治疗原发性sotorasib耐药的KRAS^G12C 突变型肺癌细胞的有效性，以及VIC-1911联合WEE1 抑制剂adavosertib治疗对抑制剂获得性耐药的KRAS （G12C）肺癌细胞。

结果

通过使用合作筛选、Loewe 绘图和克隆生存分析，VIC-1911 和sotorasib的联合用药，对原发性sotorasib耐药的KRAS ^G12C突变型肺癌细胞有显著的协同抗肿瘤作用，高于其对sotorasib敏感型KRAS G12C 突变型肺癌细胞（Loewe 协同评分：NCI-H1792=16.03；HCC44=14.37；NCI-H358=1.48）。值得注意的是，VIC-1911加入96小时以后，能显著抑制sotorasib 介导的细胞中 ERK1/2 磷酸化的反弹，这表明 AURKA 抑制延迟了对 sotorasib 的获得性耐药。此外，sotorasib处理后恢复增殖的隔离非静止细胞显示出显著的 AURKA 表达，其再激活可被 VIC1911 逆转。与我们体外研究结果一致的是，与 sotorasib 单药治疗相比，同时抑制 AURKA 和 KRAS(G12C) 能够产生更强的抗肿瘤作用。我们也发现，联合抑制AURKA 和 WEE1对KRAS/TP53 突变型肺癌的体外和体内模型中也有显著的协同抗肿瘤作用。该协同抗肿瘤作用同样在其他多项实验中得到证实，包括细胞周期分布、有丝分裂灭变和细胞凋亡诱导等实验。此外，我们通过递增剂量建立了对 sotorasib 获得性耐药的 KRAS^G12C 突变人肺癌细胞系。有趣的是，与联合使用VIC-1911/sotorasib相比，联合抑制AURKA 和 WEE1能协同诱导sotorasib获得性耐药的NCI-H358肺癌细胞中更多的细胞死亡。

结论

我们的研究结果将 KRAS^G12C 突变型肺癌中AURKA 激活与 sotorasib 的原发性和获得性耐药联系起来，并证实了AURKA抑制的抗肿瘤活性。在对直接KRAS^G12C 抑制剂具有固有耐药性的肺癌中，AURKA抑制与 sotorasib 联用可能是一种有前景的治疗方法，而 AURKA 和 WEE1 抑制联用值得探索这些药物的获得性耐药。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

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KRAsG12C突变，