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WCLC22｜神经内分泌转化型肺癌的分子驱动因素和治疗靶点

2022年08月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC官网公布了部分摘要，一项研究提供了对NE转化型肺癌的分子驱动因素和潜在治疗漏洞的新见解。

介绍

从肺腺癌 (LUAD) 到类似小细胞癌 (SCLC)的侵袭性神经内分泌 (NE)组织学转化是一种癌症谱系可塑性的标志性特征。NE转化是高达14%的EGFR 突变型肺腺癌的继发性耐药机制。尽管其发生率如此之高，但我们目前对肿瘤NE转化过程中的分子改变仍知之甚少。结合NE转化的高发生率、以及NE转化型SCLC患者的预后生存较差这一事实，深入了解NE转化型肺癌的发生发展已是与临床密切相关的关键需求。然而，目前尚缺乏对NE转化前和转化后的临床配对样本进行的分子注释分析，这也是定义 NE 转化的遗传和表观遗传全景的主要障碍。我们在本研究中成功解决了该问题。

方法

本研究对 NE转化进行了多组学（基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学）表征的分析。包括22例混合型肺腺癌/SCLC、5例转化前的肺腺癌、3例转化后的SCLC、15例未转化的肺腺癌、18例原发型SCLC的临床肿瘤标本。为了识别能够延迟和/或逆转NE转化的治疗靶点，我们在 EGFR 突变型肺癌的病人源性异种移植物（PDX）模型中进行了药理学抑制研究。最后，我们对临床样本进行了单细胞 RNA 测序，以识别 NE 转化过程中的的亚型转换。

结果

我们的研究结果表明，NE 转化主要由转录重编程驱动，而不是基因突变而驱动。而且，由此产生的 SCLC 保留了其先前肺腺癌状态的转录组学和甲基化谱。有趣的是，我们发现，染色体 3p 臂缺失是 NE 转化的新型预测生物标志物。基因表达和表观遗传分析显示，在 NE 转换过程中，关键谱系决定转录因子（如 FOXN4、ONECUT2 和POU3F2）的表达上调。此外，我们观察到，在整个 NE 转化过程中，出现了NOTCH 信号通路、先天免疫和抗原呈递同时被抑制。我们还观察到，WNT信号通路和PI3K/AKT 信号通路在NE 转化样本中均出现表达持续上调。单细胞 RNA 测序证实了免疫抑制和转录因子如 ASCL1 的表达上调、是 NE 转化的早期事件。在 EGFR 突变患者来源的异种移植模型中，AKT的药理学抑制联合奥希替尼可预防复发和 NE 转化，并抑制 AKT 信号传导使奥希替尼再致敏的耐药性 LUAD 肿瘤。

结论

在这项研究中，我们报告了在一个大型临床样本队列中首次全面的肺腺癌向小细胞肺癌转化的多组学（基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学）表征。我们提供了对NE转化型肺癌的分子驱动因素和潜在治疗漏洞的新见解。此外，我们的研究证实了靶向 AKT 信号通路能够延缓EGFR突变型肺腺癌的神经内分泌复发。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Kate