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【阔然开朗】EGFR/ALK联合突变肺癌一例病例分享

2022年08月08日

来源：肿瘤资讯

李庆霞

教授，主任医师，医学博士、研究生导师

河北省人民医院肿瘤四科主任

河北医科大学、华北理工大学、河北北方学院肿瘤学研究生导师。

世界中医药联合会肿瘤精准医学专业委员会副会长

中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会常委

中国医药教育协会消化道疾病专业委员会常委

中国女医师协会药学专委会常委

中华医学会放射肿瘤分会乳腺癌学组委员

北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主委

河北省抗癌协会肿瘤热疗专委会主任委员

河北省疼痛医学会肿瘤学专委会主任委员

河北省女医师协会肿瘤免疫专委会主任委员

河北省抗癌协会老年肿瘤专委会副主委

河北省预防医学会结直肠癌防治专委会副主委

河北省中西医结合学会肿瘤内科专委会副主委

河北省女医师协会肿瘤内科专委会副主委

河北省医学会放射肿瘤分会常委

河北省抗癌协会常务理事

河北省女医师协会常务理事

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员

美国杜克大学癌症中心访问学者。先后主持、参加国家级、省、厅级科研项目17项，获陕西省科技奖励一等奖1项，河北省科技进步三等奖2项，河北医学科技一等奖7项，。主编、参编、参译著作12部，发表论文76篇，其中SCI论文14篇。

高飞

医学博士，主治医师

中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗专业委员会委员

河北省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员

河北省健康学会肿瘤免疫微环境管理及临床转化应用分会委员

河北省疼痛医学会肿瘤学专业委员会委员

河北省科技进步一等奖1项

河北省中医药学会科学技术奖二等奖1项

2004-2011年就读于河北医科大学本硕连读专业，并于2017年博士毕业。攻读博士学位期间，参与多项河北省科技厅支撑计划项目的完成，项目成果荣获“河北省科技进步一等奖”，目前承担省、市级科研课题两项。主编及参编著作包括《PET/CT临床病例集》、《肝脏MDT综合诊断治疗学》；发表文章10余篇，其中包括SCI论文3篇。

专业特长：毕业后一直从事肿瘤综合治疗临床工作，涉及瘤种包括各种实体肿瘤及淋巴瘤，尤其在胃肠道肿瘤及胸部肿瘤方面有丰富的临床经验和深厚的研究成果，治疗领域涉及恶性肿瘤的放化疗、靶向治疗、免疫治疗、热疗等综合治疗，擅长根据患者病情制定个体化综合诊疗方案

病例基本信息

患者何XX，女性，41岁。

主诉：腰痛进行性加重3月，发现肝占位4天。

现病史：患者3月前出现腰部疼痛，为持续性钝痛，活动后明显。院外给予针灸等中医对症治疗稍显好转，2月前患者出现腹胀、食欲下降，无明显恶心、呕吐及皮肤巩膜黄染。患者腰痛、腹胀进行性加重，4天前就诊我院门诊，查腹部增强CT：肝左叶占位，肝S5段多发低密度，考虑恶性可能性大，伴肝内转移可能，建议必要时MR检查。T11、L1-5椎体及左侧髂骨多发转移瘤可能性大，L2、L4椎体病理性骨折，肝门区稍大淋巴结，胆囊结石，胆囊炎。遂入院诊治。

KPS评分：70分

BMI：24.63

既往史、个人史、婚姻史及家族史无特殊。

辅助检查及病理诊断

化验：

鳞状上皮细胞癌抗原：16.66ng/mL（<2.5）；癌胚抗原：26772ng/mL（<5.5）；神经元特异性烯醇化酶：549ng/mL（0-15）；细胞角蛋白19片段：682.70ng/mL（<3.3）。

检查：

（1）腹部增强CT（本院）：肝左叶占位，肝S5段多发低密度。T11、L1-5椎体、左侧髂骨多发转移瘤可能性大，L2、L4椎体病理性骨折。

（2）胸部CT（本院）：左肺上叶舌段斑片状密度增高影。

（3）全身骨显像：全身多发骨转移。

（4）头颅MRI平扫+增强扫描未见明显异常。

（5）经皮肝穿刺活检病理：转移性低分化腺癌，结合免疫组化染色，支持肺来源。免疫组化染色：TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK7(+)，Arginase-1(-)，Heppar-1(-)，GPC3(-)，CD10(-)，CK19(+)，CK20(-)，Villin(±)，CDX-2(-)，CD34(-)，Ki-67阳性率约30%,EGFR(+)。

（6）EGFR基因突变检测报告：19号外显子缺失突变。

诊疗经过

患者为2018年发病，根据当时治疗指南给予吉非替尼靶向治疗。

治疗3个月疗效评价：PR。

病情第1次进展（吉非替尼PFS：8个月）

（1）肝脏新发病灶

（2）新发脑转移

诊疗措施：

（1）行血液学T790M基因检测示T790M突变。

（2）根据基因检测结果给予奥希替尼靶向治疗。3个月后复查示肝转移好转。肺原发灶及脑转移灶稳定。

病情第2次进展（奥希替尼PFS：6个月）

（1）肝脏广泛转移

诊疗措施：

（1）行多基因测序（NGS）（血检），结果提示：EGFR19外显子缺失突变（突变频率42.6%），EML4-ALK融合突变（突变频率3.99%）。

（2）根据基因检测结果，给予双靶点联合靶向治疗：吉非替尼+克唑替尼；（疗效评价PD，肝转移加重、恶性胸腹腔积液）

（3）联合靶向治疗毒副反应不能耐受，建议单靶向治疗，结合患者近期治疗史，给予更换为ALK抑制剂阿来替尼靶向治疗。治疗1月后患者症状明显好转。

病情第3次进展（阿来替尼PFS：3个月）

（1）肝转移再次进展

（2）脑转移进展

（3）再次行多基因测序（NGS）（血检），结果提示：EGFR19外显子缺失突变，T790M突变阳性；ALK融合阴性。

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（4）根据基因检测结果，再次给予奥希替尼治疗。4个月后病情再次进展，患者拒绝进一步诊治。

病例小结

这是1例41岁女性患者，病理诊断为肺腺癌肝转移，EGFR单基因检测结果为19号外显子缺失突变，给予吉非替尼靶向治疗，8个月后疾病进展，外周血基因检测提示EGFR T790M突变，为最常见的一种一代/二代EGFR-TKI耐药突变，改为奥希替尼靶向治疗，治疗6个月后，再次出现疾病进展，行多基因NGS检测，检测结果显示为EGFR 19号外显子缺失突变及EML4-ALK融合阳性，行吉非替尼+克唑替尼双靶向治疗，但疾病进展肝转移加重，遂改为二代ALK-TKI阿来替尼单药治疗，治疗3个月后疾病再次出现进展，再次行多基因NGS检测，检测结果显示为EGFR 19号外显子缺失突变、EGFR T790M突变、ALK融合阴性，给予奥希替尼口服治疗，4个月病情再次进展，患者拒绝进一步诊治。

关于基因检测：

（1）EGFR19外显子缺失突变：持续存在；

（2）T790M：阴→阳→阴→阳；

（3）ALK融合突变：前期不可知，后期为：阳→阴。

该患者前期因经济因素未行多基因测序，仅行EGFR基因测序，出现进展后行单基因T790M测序，导致前期ALK基因检测结果缺失；但后期T790M及ALK基因均出现了变异现象，考虑原因有：

（1）肿瘤异质性；同一肿瘤不同部位、不同转移灶等均可能存在肿瘤异质性，在检测过程中原发病灶及转移病灶并不能完全互相替代。所以在临床工作中，在病理组织可及的情况下建议多点联合检测；

（2）检测标本及检测误差等；该患者仅有前期肝转移病灶病理标本，肺部原发病灶病理缺失，原因主要与患者依从性较差有关，遂后期因检测标本缺失仅能进行血检；而单纯血检有可能出现检测结果的偏差；

（3）经过相应靶向治疗后，具有相应靶点肿瘤细胞被清除，导致后续检测由阳转阴，而由于肿瘤干细胞及肿瘤相应耐药机制，基因检测结果不尽相同。所以，在进行基因检测时，一般建议行多基因联合测序，并尽可能多的取到病理组织，包括原发病灶及各转移病灶，为患者的临床治疗提供更加全面的依据及方向。

关于EGFR/ALK联合突变：EGFR突变是非小细胞肺癌中最为成熟的靶点，在亚裔患者中发生率可高达50%。携带 EGFR 突变的患者组织学类型以腺癌为主，多为不吸烟女性。而ALK融合在亚裔中发生率为3%-11%。既往人们多以为EGFR和ALK突变不会同时存在，随着NGS多基因检测技术的推广，EGFR/ALK双重基因异常的报道逐渐增多。基于目前数据显示，EGFR/ALK异常的发生率为0.3%-5%，其预后均差于单EGFR或ALK突变，而且由于发生率较低，目前临床尚无统一的诊疗方案。在既往研究中，有数据显示选用EFFG-TKI治疗其ORR可达80%左右，而另有研究表明选用ALK-TKI效果更佳。在当前临床工作中，多数人以肿瘤侵袭性、基因丰度、EGFR/ALK磷酸化程度等进行药物选择，而考虑到EGFR及ALK信号通路可互相介导耐药，选用双靶向药物进行双通路抑制亦不失为一种良好的治疗选择。

2022年08月08日

董鑫

徐州市中医院 | 肿瘤科

EGFR/ALK异常的发生率为0.3%-5%，其预后均差于单EGFR或ALK突变，而且由于发生率较低，目前临床尚无统一的诊疗方案。

2022年08月08日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

在进行基因检测时，一般建议行多基因联合测序，并尽可能多的取到病理组织，包括原发病灶及各转移病灶，为患者的临床治疗提供更加全面的依据及方向