2022 年 4 月底，全球首个第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂洛拉替尼获得国家药品监督管理局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ ALK） 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
至此，ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经实现「三代同堂」，结构机制也如「后浪推前浪」在不断迭代优化。如何做好 ALK-TKI 药物的排兵布阵实现最大生存获益也就成为了临床热点问题。
有人认为新一代药物是针对既往药物的弱点研发而成，因此一代、二代、三代的序贯治疗有助于「留个后手」，进展后可保证后续治疗的继续进行。
还有人认为三代药物具有最佳疗效表现，「好药用在前」才能保证获益最大化。
这两种看法似乎都有道理，因此需要用具体数据来统筹一下哪种治疗模式更具优势。
一/二/三代 ALK TKI 的一线及后线疗效表现如何？
目前各代药物一线治疗的无进展生存期（PFS）数据已经陆续出炉。PROFILE 1014 研究[1]中，一代 ALK TKI 克唑替尼 10.9 个月的中位 PFS 显著优于化疗，因此成为 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的标准一线治疗。
二代 ALK TKI 可有效克服克唑替尼 “ALK 抑制力有限、对耐药突变无效和血脑屏障穿透力不足”的缺陷。多项研究显示二代 ALK TKI 用于克唑替尼治疗进展后有效，独立委员会（IRC）或研究者评估中位 PFS 为 5.4 个月～16.7 个月（表 1）[2-5]。
表 1：二三代 ALK TKI 二线及以上治疗数据[2-5,10]
之后，由于良好的疗效和安全性，二代 ALK TKI 不断向一线治疗探索，其用于一线治疗具有更优于克唑替尼的疗效，中位 IRC 评估 PFS 为 16.6 个月～31.3 个月（表 2）[6-9]。
表 2：ALK TKI 一线治疗数据[1,6-9,13,16]
三代药物洛拉替尼显示出比二代 ALK 抑制剂更强效的作用机制，对 G1202R 等二代药物耐药突变敏感，并具有更佳的颅脑活性。其在克唑替尼耐药及 1 种或 2 种以上二代 ALK 抑制剂耐药患者中均显示出可观疗效（表 1）[10]。
疗效为王，「好药用在前」打造最佳全程PFS获益
阵法一：序贯治疗
根据这些药物在相应临床情境下表现出的最佳疗效可以估算序贯治疗的最佳获益。最理想情况下，一代药物 + 二代药物 + 三代药物的序贯 PFS 为：11 个月 + 17 个月 + 7 个月 = 35个月。二代药物 + 三代序贯 PFS 为：31 个月 + 6 个月 = 37 个月。一代药物 + 三代药物序贯 PFS 为：11 个月 + ＞ 12 个月 = ＞ 23 个月。
此外，临床中还存在二代药物、二代药物、三代药物序贯治疗方式。一项日本开展的 Ⅱ 期 J-ALTA 研究[11]中，阿来替尼难治患者接受布格替尼治疗的中位 IRC 评估 PFS 是 7.3 个月。因此，二代药物 + 二代药物 + 三代药物的最佳序贯 PFS 为：26 个月 + 7 个月 + 7 个月 = 40 个月（图 1）。
图 1. 序贯治疗 PFS示意图（注：非直接对比，解读需谨慎）
但是需要注意的是，目前展示数据为最理想情况。事实上，很多患者在疾病进展后由于状况迅速恶化而难以接受后续治疗。
一项回顾性研究[12]显示 145 例接受克唑替尼一线治疗进展后的患者，78% 的患者接受了二代 ALK TKI 治疗，二代 ALK TKI 治疗进展的患者，接受洛拉替尼治疗的比例是 73%。也就是说，在不存在可及性问题的情况下，每次进展时均有约 20%～30% 的患者丧失了后续治疗的机会，因此实际情况下患者生存可能较展示情况要差得多。
阵法二：好药用在前
三代 ALK TKI 洛拉替尼也在积极向前线治疗推进。CROWN 研究[13]中，随访超过 3 年时，洛拉替尼和克唑替尼一线治疗 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的中位 PFS 分别是未达到（NR）vs 9.3 个月，洛拉替尼可将疾病进展或死亡风险显著降低 73%，证实了三代 ALK TKI 更优的 ALK 抑制作用。
可见，一线应用三代洛拉替尼随访 36.7 个月中位 PFS 尚未达到，带来的获益持续至少不劣于序贯治疗（图 2）。此外，洛拉替尼前线治疗无需考虑进展后丧失治疗机会的问题。因此，好药用在前方可保证最大获益。
图 2. 不同治疗模式 PFS示意图（注：非直接对比，解读需谨慎）
对于洛拉替尼进展后治疗的探索也在持续进行。针对多种 ALK 耐药突变及三代药进展后常见的复合突变有效的四代 ALK TKI ，已经显示出具有潜力的临床前研究数据，为患者生存的进一步延长带来新希望。
攻克脑转移难题，洛拉替尼前线应用取得更佳颅内保护
ALK 阳性患者病程中发生脑转移的风险可高达 60% [14]。脑转移可导致生存和生活质量剧烈恶化，成为治疗过程中的大难题。同时 ALK 阳性患者发病年龄通常较为年轻[15]，经过靶向治疗后生存已经得到显著延长，因此脑转移发生风险更高，对于生活质量的影响更需纳入考虑。在权衡药物选择时，脑保护作用就变得格外重要。
针对这一特点，各代药物在脑保护作用上也进行了不断升级。三代 ALK 抑制剂洛拉替尼引入大环酰胺结构，降低分子量，因此显示出最佳脑转移治疗和预防效力（表 3）[1,6,13,16-21]。
CROWN 研究[13]显示洛拉替尼的颅内 ORR 可高达 83.3%，颅内完全缓解（CR）率达到 72.2%。洛拉替尼组和克唑替尼组 12 个月中枢神经系统（CNS）进展累积发生率分别是 2.8% vs 33.2%，HR 低至 0.06，几乎实现无 CNS 进展[22]。
而基线无脑转移患者中，两组 3 年无颅内进展率分别是 99.1% vs 49.8%，证实了三代药物可预防脑转移的发生，具有显著脑保护作用[13]。
表 3：不同药物颅内活性[1,6,13,16-21]
安全无忧，将患者生活质量纳入考虑
靶向药物需要长期用药，因此安全性也是药物选择的重要考虑因素。ALK TKI 最常见不良事件（AE）为消化道反应、肝损伤、皮疹、水肿等。各种药物 AE 特征各不相同。例如塞瑞替尼消化道反应 AE 最为突出；塞瑞替尼、阿来替尼和克唑替尼的肝损伤更为常见；恩沙替尼皮疹较为严重；布格替尼的肺毒性和肌酐升高 AE 常见；洛拉替尼可导致特征性的血脂升高和认知异常[4,13,23]。因此可根据患者基础情况和合并症来进行治疗选择。
ALK TKI 整体安全性良好，以上 AE 大多数为 1～2 级，可控可逆，因 AE 导致永久停药和减量的比例并不高。例如在 CROWN 研究[13]中，洛拉替尼导致的记忆、注意力受损和情绪效应多为 1 级，暂时停药或减量后可恢复正常，因 AE 导致永久停药的发生率仅为 7.4%，减量率 21.5%，和二代 ALK TKI 类似（图 3）[6,8,13,17]。
图 3. 不同药物因 AE 停药或减量率比较
此外，生活质量分析显示洛拉替尼可较克唑替尼显著改善患者生活质量（图4）[22]，显示药物 AE 不显著影响生活质量，为患者带来多方位获益。
图 4. CROWN研究生活质量评分
全局着眼，打造多元获益
药物的选择需要通观全局，综合考虑疗效、安全性、生活质量、可及性等方方面面。根据 NCCN 指南推荐意见，阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼均是可行的前线治疗选择[24]。
洛拉替尼具有更佳的全身和颅脑疗效，安全性特征良好，可为患者带来更显著的全程获益，因此「好药先用」是一种合理的治疗策略。随着四代 ALK TKI 的研发脚步，ALK 阳性患者有望达到更好生存。
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PP-LOR-CHN-0154
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