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【医诺学院】张力教授权威解读WCLC：首个BRAF突变中国人群数据解析——Dab+Tram双靶治疗肺癌ORR高达75%

2022年08月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

正在火热进行中的2022年世界肺癌大会（WCLC）上，刚刚发布了首个中国肺癌BRAF突变的研究结果，填补了亚洲人群BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）数据空白，具有重要的里程碑意义。该研究是由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，全国多中心的前瞻性探索达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）治疗中国BRAF V600E NSCLC患者的Ⅱ期临床研究。该研究中，Dab+Tram双靶联合方案治疗的客观缓解率（ORR）高达75%，且安全性整体可控，为Dab+Tram在国内的临床应用提供重要循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授为大家深入剖析该研究最新数据及探讨BRAF靶点未来发展方向。

张力教授

教授、博导，肺癌首席专家

中山大学肿瘤防治中心，内科主任
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）双靶联合横空出世，打开BRAF靶向治疗新格局

张力教授：在肺癌中，BRAF突变是一类少见突变，突变发生率约为1.5%~3.5%，其中约50% 都是BRAF V600。BRAF突变虽然是少见突变，但由于国内肺癌患者基数较大，因此患者绝对数量并不少。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在没有靶向治疗之前，常规治疗都是以化疗为主。随着药物不断研发，后续出现了BRAF单药抑制剂，以及BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，也就是我们今天要讨论的达拉非尼联合曲美替尼。传统化疗和免疫治疗对于BRAF V600突变人群获益有限，免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）仅有2.5个月~5.3个月。

靶向治疗给BRAF突变患者带来了新的希望，Dab+Tram双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，使病灶得到快速且显著的缓解。随着Dab+Tram方案进入临床应用，BRAF V600突变型患者终于迎来了较为理想的治疗方案。

Dab+Tram方案通过BRF113928Ⅱ期临床研究获得FDA批准，在这项研究中Dab+Tram方案分别在一线和二线治疗中取得了优于BRAF抑制剂单药治疗的疗效，一线治疗客观缓解率（ORR）达64%，PFS可达14个月以上，总生存期超过2年。2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）基于中国注册研究优异的疗效和安全性数据，也批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌，成为中国首个获批的针对BRAF突变肺癌的双靶向联合治疗药物。目前Dab+Tram方案已经成为国外NCCN、ESMO及国内CSCO指南所推荐的针对BRAF V600E型NSCLC患者的一线治疗方案。最新版《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》也已将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC的唯一推荐。同时，多个指南一致强调，对于晚期NSCLC患者推荐常规进行BRAF检测用于指导患者预后及靶向治疗。

现在临床实践中我们将达拉非尼+曲美替尼方案作为一线或者二线治疗推荐。随着基因检测的不断普及和提高，BRAF基因突变的检出率也在逐渐提高，其中BRAF V600E突变占BRAF突变的50%左右。对于BRAF阳性的患者优先推荐靶向治疗，耐药或者进展后再进行标准化疗。这是我国治疗BRAF阳性NSCLC患者的现状。

Dab+Tram中国研究结果亮相WCLC，中国BRAF突变患者数据亮眼

张力教授：一款创新疗法要在中国上市，需在中国患者中进行临床试验并取得阳性结果。在今年的WCLC上，我们团队公布了针对中国晚期BRAF V600E型NSCLC患者的Dab+Tram前瞻性临床研究结果。该研究为一项单臂、开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究，招募了中国BRAF V600E突变阳性、Ⅳ期NSCLC患者，给予达拉非尼150mg BID+曲美替尼2mg QD的治疗方案，主要研究终点为基于独立评审委员会评估的ORR、次要终点为PFS和缓解持续时间（DoR）、OS以及安全性和耐受性。这项研究填补了亚洲人群BRAF突变NSCLC的数据空白，是达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者全球数据的重要补充和验证。

截至2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，共入组了20例初治和经治的BRAF突变NSCLC中国患者。经独立中心评估和研究者评估的ORR均高达75%，高于既往报道的全球临床研究数据BRF113928一线治疗的ORR 64%，提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。当然这个结论也需要后续更大样本量的临床研究进一步验证。同时，独立中心评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别高达95%和100%。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。

安全性上，达拉非尼联合曲美替尼的不良反应整体可管可控，与既往报道一致。最常见的AE为发热、贫血、AST升高和低蛋白血症。11例患者（55%）报告了≥3级AE，未发生5级AE。该研究与国外临床研究取得了类似的阳性结果，因此Dab+Tram方案也在国内获得国家药监局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者，并有望进入医保造福更多患者。

中国人群研究填补数据空白，期待未来BRAF领域更多探索

张力教授：此前虽然多项临床研究已证实Dab+Tram方案在晚期NSCLC的优异疗效，但并没有中国人群数据纳入，这项研究填补了Dab+Tram方案亚洲人群数据空白，这是中国人群、也是亚洲人群中BRAF V600突变NSCLC的前瞻性研究数据，具有比较重要的里程碑意义。目前看来，Dab+Tram方案对于中国肺癌患者的整体疗效和安全性数据与全球数据类似，客观有效率甚至更优。该研究的发表为中国患者提供了新的治疗手段，丰富了BRAF突变中国人群的循证医学证据，为广大临床医生提供了更好的治疗选择，将更为有利地促进这一疗法的临床应用和规范化发展。

在这项研究中，Dab+Tram方案独立中心评估和研究者评估的整体人群ORR均高达75%，高于全球研究的一线治疗数据（ORR 64%）。提示Dab+Tram方案对于中国人群可以带来更大的获益，同时75%的ORR率进一步增加了Dab+Tram双靶方案探索BRAF突变NSCLC新辅助和辅助治疗的信心。安全性上，中国人群的发热的发生率45%，低于全球注册研究中发热的发生率（BRF113928中Dab+Tram 1L发热AE 64%，≥2L 发热AE 46%），其他AE与既往报道一致，并未发现新增加的不良反应，也就是说Dab+Tram方案的不良反应整体可管可控。总体来看，Dab+Tram方案可能对中国患者更有效、更安全，在疗效及毒副反应两方面对于中国患者的临床应用来说都具有非常重要的意义。

目前，随着Dab+Tram方案临床应用研究的逐渐深入，我们对于BRAF V600突变NSCLC的认识越来越清晰。未来针对BRAF靶点，希望可以看到更多靶向治疗药物的问世，以及对于耐药机制的探索及耐药后后线治疗方案的研究。此外，Dab+Tram方案针对早期BRAF型肺癌患者的应用同样值得我们期待。

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。

MCC号TML2208160有效期2023-08-03，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian