2021年6月22日，首款靶向MET 14外显子跳跃突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）赛沃替尼经国家药监局（NMPA）批准上市，为国内MET基因14号外显子跳跃突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来全新的用药选择。作为首个创新性的小分子MET-TKI，赛沃替尼在临床应用的时间尚短，部分临床工作者对其常见不良反应缺乏认识。本期【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学附属胸科医院李子明教授带来专题分享，介绍赛沃替尼临床应用常见不良反应中的外周水肿、恶心与呕吐的处理方法。
上海交通大学附属胸科医院
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌的微创肿瘤消融术
获得：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。
作为第一/共同第一作者发表SCI论著收录于：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest 等杂志
承担国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题
赛沃替尼不良反应概述：最常见恶心、呕吐与水肿
根据纳入345例患者的5项临床试验结果[1]，赛沃替尼最常见的所有级别不良反应为恶心（44.7%）、水肿（40.5%）、呕吐（31.1%）、乏力（31.1%）、贫血（16.6%）及肝功能异常（11.8%）等，一小部分患者还会出现严重超敏反应。
在赛沃替尼单药治疗MET Ex14m NSCLC 的II期注册研究中[2]，治疗期间最常见的不良反应（TEAEs）包括外周水肿、恶心、低蛋白血症、转氨酶升高、食欲下降、呕吐和发热，其中任何级别外周水肿的发生率为57.1%，3级以上发生率为8.6%。
外周水肿
发生率及分级
外周水肿是各种MET抑制剂均较为常见的不良反应，赛沃替尼导致的治疗相关外周水肿发生率为54%，3级以上发生率为9%。从开始服药到水肿发生的中位时间为50天[2]。接受赛沃替尼治疗的患者，可通过测量体重和临床检查以监测外周水肿的发生。
外周水肿主要表现为肢体浮肿。依据CTCAE v4.03，外周水肿的严重程度可分为三级[3]，其中一级在体积或周长差异最大处比较，肢体间差异为5%-10%，二级为10%-30%，三级则为30%以上。此外，二级只会影响包括使用电话、烹调食物、家务在内的工具性日常生活活动（IADL），而如果出现三级则会影响到的患者的个人基本生活日常活动（ADL），包括进食、穿衣、洗澡等。
发生机制及鉴别诊断
赛沃替尼导致外周水肿的机制并无足够循证医学证据阐明。根据其他药物导致外周水肿的机制来看，水肿的产生是由于血管内进入组织间隙的液体增多或组织间隙的液体回流毛细血管或淋巴管减少。其可能由四种因素导致[4]：
· 淋巴液或静脉回流受阻（淋巴水肿）；
· 毛细血管通透性增加，导致血管内液体渗出到组织间隙；
· 水钠潴留（肾水肿）；
· 毛细血管静脉压增加导致组织间隙中液体增多。
当接受MET-TKI治疗的患者出现水肿时，应首先排除非药物因素，包括但不限于心脏疾病（通过脑钠态及心脏超声检测）、肾脏疾病（血肌酐、尿常规）、肝脏疾病（肝酶、白蛋白）及深静脉血栓（D-二聚体检测、多普勒超声、磁共振静脉造影）。对于上述非药物因素需采取相对应措施，如抗凝治疗、溶栓治疗等[5]。
应对策略
主要包括：限制食盐摄取、适当锻炼、穿着弹力袜等方式对水肿加以控制；此外，主诊医师可结合患者临床诊断，使用利尿剂治疗。
对于外周水肿的管理流程，首先需明确病因，排除其他因素导致的外周水肿，其次可通过限制食盐摄取、适当锻炼、弹力袜等方式控制水肿，必要时使用利尿剂进行治疗。如果该患者外周水肿为1-2级话，则可继续使用赛沃替尼；如果为3级及以上的话，则需暂停用药，直至恢复至1级：如可恢复至1级，则下调剂量后继续使用赛沃替尼，否则则需永久停药[6]。
恶心、呕吐
发生率及分级
根据赛沃替尼II期注册临床试验的结果，赛沃替尼单药治疗MET Ex14m NSCLC，任意级别恶心及呕吐的发生率分别为52.9%与32.9%，均没有3级以上恶心或呕吐发生。
恶心：依据CTCAE v4.03分级，恶心可分为三级：一级为食欲降低，不伴随有进食习惯改变。二级为经口摄食减少不伴明显体重下降、脱水或营养不良。三级为经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲，全肠外营养或住院。
呕吐：依据CTCAE v4.03分级，呕吐可分为五级。一级为24小时内1-2次的发作。二级为24小时内3-5次的发作。三级为24小时内6次及以上的发作。四级则可能危及生命，需要紧急治疗。五级为死亡。
很多原因均会导致肿瘤患者发生恶心及呕吐，如化疗、阿片类药物、前庭功能障碍、肿瘤脑转移、电解质紊乱等，因此恶心呕吐的鉴别诊断至关重要。主诊医师需对患者病史进行仔细询问，进行全面的体格检查及有针对性的实验室和辅助检查。
应对策略
对于轻度的恶心、呕吐，可通过进食得到缓解，也可由主诊医师结合临床判断使用止吐剂进行治疗。必要时可给予5-HT3RA、甲氧氯普胺或氯丙嗪中的一种。以下方案则可作为挽救方案的选择：
· 若预防方案未包含NK-1受体拮抗剂，可考虑增加该药；
· 从含NK-1受体拮抗剂的三联方案转变为含奥氮平的三联方案，或从含奥氮平的三联方案转变为含NK-1受体拮抗剂的三联方案，或含沙立度胺的三联方案；
· NK-1受体拮抗剂联合奥氮平四联方案
对于恶心、呕吐的管理流程，主诊医师首先需排除其他因素导致的恶心与呕吐，随后可通过进食缓解症状，必要时使用止吐剂处理。对于赛沃替尼导致的恶心及呕吐，如果为1-2级的话，可继续使用赛沃替尼；如果为3级，则需暂停用药，直至恢复至1级：如可恢复至1级，则下调剂量后继续使用赛沃替尼，否则则需永久停药[7]。
赛沃替尼剂量调整建议
根据赛沃替尼药物说明书，对于需要进行赛沃替尼剂量调整的患者，剂量调整建议如下：
如果患者体重≥50kg，起始剂量为 600mg，首次减量可减至400mg，第二次减量则减至300mg，第三次减量减少至200mg；如果体重＜50kg，起始剂量为400mg，首次减量减至300mg，第二次减量减少至200mg。
小结
1. 在赛沃替尼单药治疗MET Ex14m NSCLC的II期临床研究中，随着长期随访和暴露，赛沃替尼治疗的安全性良好。
2. 赛沃替尼最常见的不良反应为外周水肿、恶心等，但3级及以上不良反应发生率较低，临床可管理。
3. 临床医生应严格按照药物说明书来使用赛沃替尼。同时在赛沃替尼临床使用中，医生可根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停使用赛沃替尼、降低剂量或永久停用等。
[1]赛沃替尼片说明书，中文，核准日期：2021年6月22日.
[2] Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[3] US Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4. 03. 2010.
[4] Largeau B, et al. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(8):3043-3055.
[5] Trayes KP, et al. Am Fam Physician. 2013;88(2):102-110.
[6] Schroth BE. JAAPA. 2005;18(11):29-34.
[7] Sahota T, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(5):521-534.
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过期日期：2022-11-1
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