Trop-2全称为人滋养细胞表面抗原，是由染色体1p32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，属GA733蛋白家族。研究发现，Trop-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等。目前国内已正式批准靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG)上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者。
那么，将于8月6日至9日开幕的2022年世界肺癌大会（WCLC）大会中，戈沙妥珠单抗的最新研究进展如何？又出现了哪些其他Trop-2靶向疗法？【研值圈】现特别整理相关内容，以飨读者。
什么是Trop-2？
Trop-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，属于TACSTD蛋白家族成员。又被称为肿瘤相关钙信号转导因子2（TAC-STD2）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表皮糖蛋白1（EGP-1）或表面标志物1（M1S1），主要在上皮细胞中表达，在多种细胞信号转导途径中起作用，与细胞增殖、分化相关，在胚胎发育中扮演重要角色。一般情况下，Trop-2在正常组织中不表达或低表达，但在多种恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等中高表达，Trop-2还过表达于一些恶性血液系统肿瘤中，如非霍奇金淋巴瘤，白血病等，因此它是靶向治疗的天然候选靶点。Trop-2的组织表达局限性使得治疗的毒性降低，这也是靶向Trop-2治疗的优势所在。
TROP-2的信号通路
2022 WCLC 最新研究进展
TROPION-Lung02：Datopotamab Deruxtecan联合帕博利珠单抗和铂类药物化疗治疗晚期 NSCLC的初步研究结果
标题：TROPION-Lung02: Initial Results for Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy in Advanced NSCLC
摘要号：MA13.07
研究介绍
大多数晚期/转移性NSCLC患者在开始一线治疗后8~10个月内发生疾病进展，亟需新型治疗选择。Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是一种Trop-2靶向抗体偶联药物 (ADC)，作为单药治疗在复发性/难治性晚期/转移性NSCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效和可管理的安全性特征[NCT03401385；6 mg/kg给药的客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间为10.5个月]。此外，既往研究表明DXd ADCs联合抗PD-1抗体的临床前肿瘤消退程度大于任一单药治疗。在此，研究者报告了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类药物化疗治疗NSCLC患者的初步安全性和疗效结果。
研究方法
TROPION-Lung02(NCT04526691)是一项Ⅰb期、全球、剂量递增和扩展研究，评价了6个研究队列，每个队列≈20例患者（表1）。除非下文另有说明，否则扩展队列中的患者既往未接受过晚期/转移性NSCLC相关治疗。主要研究目的是评估该联合治疗方案的耐受性和安全性。次要研究目的是评价疗效、药代动力学和抗药抗体。
表1 研究设计
研究结果
截至2022年1月（数据截止日期），60例患者接受了治疗，中位年龄为64岁。35%患者的PD-L1（在当地评估）表达<1%，各25%患者的PD-L1表达为1%~49%或≥50%（其余15%患者的PD-L1状态未知）。中位治疗持续时间为2.7个月，67%的患者仍在接受治疗。10%的患者因不良事件而停止治疗；20%的患者接受Dato-DXd的剂量减少。
43%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件 (TEAE)。最常见的任何级别TEAE为口腔炎 (42%)、恶心(38%)和疲乏(27%)。尚未发现经诊断的治疗相关间质性肺病病例。认为所有联合用药均可耐受，并转入剂量扩展阶段。在各队列的46例缓解可评价患者中，ORR为39%[9例经证实的部分缓解（PR）和9例待证实的PR]，疾病控制率(DCR)为82.6%。在16例缓解可评价的一线治疗患者中，ORR为69%（5例经证实的PR和6例待证实的PR），DCR为100%。会议期间将展示截至2022年5月的更新数据结果，包括PD-L1表达结果。
结论
Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂化疗的治疗方案显示了可耐受的安全性特征，且在一线和复发/难治性患者中具有显著活性。据研究者所知，这是首次报告Trop-2 ADC联合检查点抑制剂和铂类药物化疗治疗NSCLC的临床研究。
比较戈沙妥珠单抗与多西他赛治疗既往接受过铂类和检查点抑制剂治疗的NSCLC患者的Ⅲ期EVOKE-01研究
标题：Phase 3 EVOKE-01 Study of Sacituzumab Govitecan vs Docetaxel in NSCLC After Prior Platinum and Checkpoint Inhibitors
摘要号：P1.16-04
研究介绍
单药化疗（如多西他赛）是铂类药物治疗和检查点抑制剂治疗后进展的转移性NSCLC患者的标准治疗。然而，多西他赛与较差的生存期相关[中位总生存期（OS）<1年]；因此，目前亟需新型药物来进一步改善患者治疗结局。
戈沙妥珠单抗是全球首个被批准的TROP-2靶向ADC，其结构包括一个可特异性识别并结合TROP-2的人源化抗体，一个SN-38有效载荷和一个可水解连接子。在晚期上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01篮式研究 (NCT01631552) 的单组扩展研究中，戈沙妥珠单抗在54例既往接受过多种治疗的转移性NSCLC患者中ORR为17%，中位OS为9.5个月，安全性特征可管理（Heist RS等，J Clin Oncol.2017）。而EVOKE-01随机Ⅲ期研究旨在进一步评价戈沙妥珠单抗在转移性NSCLC患者中的应用。
研究方法
EVOKE-01(NCT05089734)是一项开放标签、全球、多中心、随机、Ⅲ期研究，在转移性NSCLC患者中比较了戈沙妥珠单抗与多西他赛的疗效和安全性。入组标准为年龄≥18岁，研究入组时病理学证实的Ⅳ期NSCLC，铂类药物化疗和抗PD(L)-1抗体治疗联合或序贯给药后进展的患者。EGFR、ALK或其他已知可操作的基因组改变患者也必须已接受过≥1种获批的TKI治疗。其他入组标准为ECOG体能状态0-1分以及具有充分的血液学、肝脏和肾脏功能。排除既往接受过拓扑异构酶抑制剂治疗的患者。
患者以1:1的比例随机接受戈沙妥珠单抗（第1天和第8天10 mg/kg）或多西他赛（第1天75 mg/m2）静脉给药，21天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据主要组织学（鳞状 vs 非鳞状）、既往免疫治疗的最佳缓解(PD/SD vs CR/PR)和针对可操作的基因组改变患者的既往治疗（是 vs 否）进行分层。
主要研究终点为OS。关键次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、ORR、缓解持续时间和疾病控制率（根据研究者RECIST v1.1评估）、NSCLC-SAQ总评分较基线的平均变化、呼吸短促和安全性。
本研究计划在全球范围内入组约520例患者，并已开放招募。
戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗±铂类药物一线治疗转移性NSCLC的Ⅱ期EVOKE-02研究
标题：Phase 2 EVOKE-02 Study of Sacituzumab Govitecan and Pembrolizumab±Platinum in First-Line Metastatic NSCLC
摘要号：EP08.02-098
研究介绍
大多数晚期NSCLC患者不携带与获批的一线靶向治疗相关的基因组改变。这些患者的标准治疗是如果肿瘤高度表达PD-L1，则单独使用PD-L1抑制剂，或与不依赖于PD-L1表达的含铂双药化疗联合治疗。然而，大多数患者对这些治疗无反应或仅达到暂时性反应，突出了未满足的临床需求。在此，研究者假设SG联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+铂类药物化疗可改善晚期NSCLC患者的治疗结局。
研究方法
EVOKE-02(NCT05186974)是一项评价戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗联合或不联合卡铂(carbo)或顺铂(cis)治疗晚期NSCLC的开放标签、多中心、多队列、全球Ⅱ期研究。关键入组标准包括年龄≥18岁、入组时为Ⅳ期NSCLC、根据RECIST v1.1可测量的疾病、ECOG体能状态为0或1以及器官功能良好的患者。患者不携带可操作的基因组改变，且既往未接受过转移性NSCLC相关全身治疗。
该研究最多将入组164例患者。在肿瘤比例评分(TPS)≥50%（队列A，约30例患者）和TPS < 50%（队列B，约30例患者）的鳞状/非鳞状NSCLC患者中评估SG联合帕博利珠单抗治疗方案，在不考虑PD-L1表达的非鳞状（队列C，约40例患者和鳞状（队列D，约40例患者）NSCLC患者中评估SG 联合帕博利珠单抗和carbo/cis的治疗方案。如果入组的患者同时符合不同队列，则对患者进行随机分配。
戈沙妥珠单抗将在第1天和第8天以10 mg/kg静脉给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，在第1天给予帕博利珠单抗200 mg IV，持续35个周期，在第1天给予卡铂 AUC 5mg/m2或顺铂75 mg/m2，持续4个周期，21天为一个周期。将对队列C和D（最多各24例患者）进行安全性导入，以通过剂量递减方式确定最佳戈沙妥珠单抗剂量。铂类药物的选择将基于安全性导入期的初步疗效。
主要研究终点是独立审查根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性导入期前21天每个剂量的剂量限制性毒性发生率，以确定SG联合帕博利珠单抗和铂类药物的推荐Ⅱ期剂量。关键次要研究终点包括独立审查的PFS、OS、缓解持续时间、疾病控制率和安全性。
本研究正在全球范围内招募患者。
排版编辑：Mathilda
苏公网安备32059002004080号
