首页 > 文章详情

“斩草除根”——肺癌患者MRD检测

2022年08月01日

整理：肿瘤资讯

郭人花教授

主任医师，教授，博士生导师

南京医科大学肿瘤学系副主任
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO转化医学专家委员会常务委员

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）)成员

中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长

随着精准医疗时代的到来，各类肿瘤检测新技术层出不穷。当下肺癌诊疗领域频上“热搜”的明星检测技术当属MRD检测，今日科普为肺癌患者带来MRD检测的最新解读。

1.什么是MRD？

2021年6月《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》¹指出MRD (molecular residual disease，分子残留病灶) ，也称微小残留病灶 (minimal residual disease) 或可测量残留病灶 (measurable residual disease) ，是指经过治疗后，传统影像学 (包括 PET/CT) 或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。其中肺癌分子异常，是指在外周血可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的Ⅰ/Ⅱ类基因变异。

2.MRD检测意义

图片1.jpg

MRD检测临床应用模式图 (Circulating Tumor DNA and Minimal Residual Disease (MRD) in Solid Tumors: Current Horizons and Future Perspectives. Front Oncol, 2021, 11:763790.)

与影像学检查或肿瘤标志物检测这些传统的肿瘤评估手段相比，MRD检测最大意义在于提前预判肿瘤的复发进展。2017年的TRACERx研究²对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者术后进行动态ctDNA追踪，发现ctDNA阳性对于临床复发的中位提前预判时间为70天 (范围 10~346 天) 。另一项研究也指出ctDNA阳性能够提前预判临床复发，其中位超前预判时间可达5.2个月³。MRD检测的这一提前预判意义在各期肺癌患者治疗中又有不同的体现。

(1)可手术的早期患者

TRACERx研究中，24例NSCLC术后患者，14例ctDNA阳性患者中有13例患者出现临床疾病复发²。Chaudhuri等研究中40例NSCLC术后患者，20例ctDNA阳性患者全部经历疾病复发³。LUNGCA-1研究也指出MRD阳性是肿瘤复发的独立危险因素，MRD阳性患者中接受辅助治疗患者预后较好，而MRD阴性患者是否接受辅助治疗不影响预后⁴。这些结果表明早期NSCLC患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，术后辅助治疗对于改善预后有重要意义，MRD的动态监测对于是否接受术后辅助治疗以及辅助治疗的停药时机选择也有重要指导意义，推荐术后MRD阳性患者每3~6个月进行一次MRD检测。

(2)不可手术的局部晚期患者

对于不可手术的局部晚期患者，根治性放化疗后巩固治疗是目前标准治疗方案。一项纳入65例接受根治性放化疗的局部晚期NSCLC患者的研究中，接受根治性放化疗后ctDNA阴性的患者，无论是否接受免疫巩固治疗均不影响患者预后。而ctDNA阳性患者更能从免疫巩固治疗中获益，并且在巩固治疗前期ctDNA进行性升高患者也无法从巩固治疗中获益⁵。表明对于不可手术的局部晚期患者，接受根治性放化疗后监测MRD对于后续巩固治疗的个体化方案制定有重要意义，推荐MRD首次检测的时间窗在NSCLC根治性治疗后1周到1个月之内。

(3) 晚期患者

对于晚期患者，免疫治疗和靶向治疗的合理使用使患者的生存期逐步延长。2020年一项队列研究中，纳入分析31例在免疫治疗后无进展生存期超过1年的NSCLC患者，其中4例ctDNA阳性患者全部复发，而27例ctDNA阴性患者中25例仍未复发。表明对于晚期患者，系统的治疗手段使肿瘤达完全缓解后，MRD的监测对于肿瘤复发、预后的判断以及下一步治疗策略的制定同样至关重要，推荐晚期患者经系统治疗完全缓解后检测MRD。此外，对于靶向治疗患者而言，长期的药物刺激往往加速肿瘤耐药。在影像学、肿瘤标志物、以及MRD均呈阴性的前提下，主动停药进入药物假期 (drug holiday) ，每3个月复查，一旦上述任一指标转阳，继续靶向治疗仍能获益。这一治疗策略或可有效延长肿瘤耐药时间。

3.MRD检测方法

对于实体瘤MRD的检测已进入二代测序技术 (NGS) 时代，总体操作流程可谓简便易行。患者只需要抽取外周血并且提供活检的肿瘤组织即可。检测人员将肿瘤组织作为参照，检测外周血MRD，即可生成标准化的分析报告。

总而言之，MRD的检测对于肺癌患者早期发现隐匿病灶，早期干预从而实现“斩草除根”的目的有重要意义，我们期待MRD的检测能为肺癌患者的个体化管理、长期生存带来福音。

参考文献

1. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识. 循证医学, 2021,21(3): 129-135.

2. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early - stage lung cancer evolution. Nature, 2017,545(7655): 446-451.

3. Early detection of molecular residual disease in localized lung cancer by circulating tumor DNA profiling. Cancer Discov, 2017, 7(12): 1394-1403.

4. Perioperative ctDNA-based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res, 2021, Online ahead of print.

5. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Nat Cancer, 2020, 1: 176-183.

6. Circulating tumor DNA analysis to assess risk of progression after long-term response to PD-(L1) blockade in NSCLC. Clin Cancer Res, 2020, 26(12): 2849-2858.

2022年09月28日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

化感谢分享，获益良多

2022年09月28日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

化感谢分享，获益良多