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谭黎杰教授：胸部肿瘤的诊断和治疗的未来方向

2022年07月29日

来源：肿瘤资讯

7月16日，2022复旦精准医学国际高峰论坛暨首届复旦中山医院分子病理中心年会“GI未来”消化系统专场在线上召开。专场围绕食管癌、肺癌、肝胆胰癌等肿瘤的分子分型进展、免疫评分应用及疾病的精准诊断和治疗展开深入探讨。【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属中山医院谭黎杰教授，分享精准治疗在胸部肿瘤治疗中的应用、发展和意义。

谭黎杰

教授，主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属中山医院胸外科主任、食管外科主任、食管癌中心主任
AATS member
中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师外科医师分会食管外科专家委员会委员
中国医师协会内镜医师分会理事
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会胸外科分会常委
中国医疗保健国际交流与促进会胸外科分会常委
中国食管疾病学会(CSDE)常委
CSCO食管癌专家委员会委员
CSCO胸腺肿瘤专家委员会常委
中华消化外科“菁英会”食管外科组组长
上海医学会胸外科分会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤分会微创学组组长
上海市医学会肿瘤专业分会胸部肿瘤学组委员
上海市中西医结合学会胸外科分会常委

请您谈一谈，随着精准医疗的转化发展，对食管癌、肺癌等胸部肿瘤治疗的意义是怎样的？

谭黎杰教授：精准治疗对胸部肿瘤治疗，尤其是肺癌治疗领域意义重大。从20世纪末到本世纪初，一代EGFR-TKI抑制剂的应用给EGFR驱动基因阳性的肺癌治疗带来巨大变化。在肺癌的诊断中，如果考虑到ALK、MET、KRAS等基因突变因素和分子病理分型，相应的治疗手段实际较过去会大有不同。以前我们只能根据国际TMM分期进行分类，TMM分期是一个完全解剖性的分期，根据肿瘤的大小、位置以及根据淋巴结转移的部位来分期。但是对于胸部肿瘤尤其是腺癌来说，仅仅根据TMM分期是远远不够的，同样的TMM分期上，如果分子分型不同，会对预后产生非常大的影响。实际上，如果当前的肺癌治疗还未考虑到分子分型，就远不能满足实际临床需求了。随着对肺癌驱动基因的深入研究，不难发现，在出现异质性或者转移灶问题时，重做分子分型，对药物治疗的选择影响重大。

当然，当前的精准治疗还存在许多不足。例如在肺鳞癌或食管鳞癌方面，因为基因表征和驱动基因的多样性、复杂性，并未能够像肺腺癌一样找出以驱动基因为代表的的分子分型。幸运的是，免疫治疗在上述肿瘤的治疗中有较强潜力。需要注意的是，免疫治疗和免疫联合治疗在不同肿瘤中的效用差别明显，所以根据肿瘤的免疫微环境来做分型也是目前研究的一个方向。

综上，分子病理分型一方面可以从驱动基因的角度分析，另一方面可以从肿瘤微环境角度分析，可以使精准治疗取得更大进步，也可以使药物治疗发挥更加精准、显著的效果，值得进一步探索。

探索分子分型对于指导食管癌的治疗给予了怎样的意义？尤其是在外科领域，其价值体现在哪些方面？

谭黎杰教授：过去，因为缺少好的药物选择，不管是应用化疗还是靶向治疗，在食管癌上都疗效有限。今年在ASCO-GI上发表的JCOG1109研究。研究显示，在化疗中，DCF三药方案较传统的两药方案疗效有明显提高，特别是在术前诱导化疗后的PCR方面。同时，三药方案的三年OS和DFS比两药化疗提高近10%。但是，三药化疗方案的毒副作用非常明显，三到四级的血液毒性超过60%，这点限制了三药方案的应用。实际上，临床的高龄食管癌患者居多，患者本身进食、生理状态较差，能够应用足剂量的三药化疗病人数很少。

以CheckMate 577为代表的的研究，则把免疫治疗应用于食管癌，无论是术后辅助还是术前新辅，都将免疫治疗纳入进来。在许多Ⅰ、Ⅱ期的研究当中，可以看到，在行外科切除术的食管癌患者中，免疫治疗在新辅助和辅助中有一个比较强的作用。当然，免疫疗法并不是对每一个患者都有效果。所以，如何将可以通过免疫治疗获得生存优势的患者找出？这需要我们在精准治疗以及免疫微环境方面做更多的探索。

个人认为，未来食管癌的精准治疗，一定是随着分子分型、免疫微环境分型而变化的分层治疗，一套治疗模式打天下是行不通的。就目前而言，同步放化疗作为新辅助治疗是唯一的一线治疗模式，但是并不适用于每一个患者。很多患者接受免疫治疗或免疫联合化疗即可取得良好的效果。如何精准找出这部分患者是今天相关研究的努力方向，也是提高食管癌患者预后及生存率的方向。

目前对于肺癌的研究中存在哪些困境？未来值得探索之路在何方？

谭黎杰教授：肺癌最大的一个问题是肿瘤异质性的问题。肺腺癌EGFR驱动基因的突变是肺癌发生、发展的最根本因素。不同的基因突变，影响着肺癌的复发或位点的转移，异质性给肿瘤的治疗带来不确定性和巨大的挑战。第二个问题，就是耐药以后的再分型的问题。这个问题相对复杂，需要较多的基础研究来进一步分析，产生耐药以后有哪些可以靶点可以用于后续治疗。第三个问题即对于EGFR阳性的患者是否可以同样采用免疫治疗。对于这个问题目前尚存在一些争议：部分临床研究认为要把EFGR患者排除在免疫治疗范围以外，但是有些研究认为免疫治疗同样有效。我想是否有可能在这两者直接寻找一个结合点，让部分的肺癌患者有更多的获益，这是以后探索目标之一。

请问您对消化系统演讲着哪些讲者的内容或者是主题感兴趣？

谭黎杰教授：在消化专场我印象最深刻的就是来自中山大学肿瘤防治中心的陈功教授关于免疫评分自动病理系统的介绍。免疫评分在结直肠癌预后和新辅助治疗当中的效果研究是我非常感兴趣的。其实现在有很对针对免疫微环境的实验和研究，但限制于研究的复杂性和高成本，研究结果很难进行临床的转化。所以，寻找一种简单有效的方式，比如通过病理的免疫组化等手段，帮助区分不同患者的治疗方案，能够对患者的预后大有裨益。

还有一个MRD在消化道肿瘤中的需求和指导术后用药的专题，其实MRD检测是当前临床的应用热点，但是MRD的标准尚有广泛争议，包括市场上MRD产品的多样性、术后治疗血液样本的采取问题，尤其是MRD假阳性的问题。如果给一个不需要采取治疗的病人进行了过度的药物治疗，会对病人造成巨大的伤害。我们既要选出适合治疗的病人以治愈患者，又需要甄别出不需要治疗的病人以免过度治疗，这两者的实现需要大量的临床研究和转化医学研究做基础。另外，虽然MRD在肺肠癌及乳腺癌方面有相对成熟的指标，但是对于食管癌及其他癌种方面的信息还知之甚少，仍有很大的研究和探索空间。

作为食管癌领域的知名专家，请您谈谈目前有哪些治疗方法和措施可以提高患者的预后？

谭黎杰教授：和所有肿瘤一样，食管癌也强调综合治疗。但是食管癌的综合治疗涉及两个部分，既要清零又要减少不必要的次生灾害。食管癌作为一个高危肿瘤，当前主要研究结果都支持术前诱导治疗，需要进行同步放化疗。但是同步放化疗在食管癌的中上段癌会引起试管穿孔、食管气管瘘等一系列问题，虽然食管癌的治疗过程中不可避免的会产生一些并发症，然而不可忽视的是，同步放化疗组的其他并发症也高于其他治疗组，如何既提高食管癌的预后，又减少同步放化疗的毒副作用，值得我们探索。

现在免疫联合化疗非常流行，免疫联合化疗是强调全身治疗的手段，在合适的患者身上，一定可以提高食管癌的预后，但同样也会带来一些严重的并发症。我在思考，这些毒副作用究竟是免疫引起的还是化疗引起的，如果化疗仅仅是起到放大免疫药物的作用，那么化疗的剂量和疗程就需要重新确定。免疫联合放疗也存在着相同的问题。当我们研究出了新的药物，如何组合使用以达到最好的效果，是当前很多研究的重点。

我们并不确定，根据病人的精准分层予以不同的治疗，是否可以真正使病人获益最大化，尤其是外科手术的应用是否必须。现在外科领域有一个等待观察（Watch&Wait）策略，就是临床cCR患者先不进行手术，而是将手术作为肿瘤患者耐药后的保留手段。我想如果到了这一阶段，肿瘤的预后才算是真正的提高。特别是对于食管癌患者来说，手术后生活质量差、创伤大，更适合精准治疗发挥作用。食管癌治疗手段很多，但最好的手段肯定要高效低毒，以提高患者的生存和生活质量为目标。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn