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陆舜教授领衔研究发表《柳叶刀·肿瘤学》：信迪利单抗联合方案首创全球EGFR-TKI耐药后治疗新格局

2022年07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年7月28日，国际顶级医学期刊《Lancet Oncology》刊登了由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的ORIENT-31研究^{^[1]}。

结果显示，比较标准化疗，信迪利单抗、贝伐珠单抗及化疗的联合方案显著延长中位无进展生存期（6.9个月 vs 4.3个月），疾病进展风险显著降低54%。该研究成为全球首个证实PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗为EGFR-TKI耐药非鳞状NSCLC患者带来显著生存获益的前瞻性、随机、双盲、多中心 Ⅲ 期临床研究，为EGFR-TKI耐药的非鳞状NSCLC患者提供了全新的治疗选择。

陆舜

主任医师、博士生导师、教授

主任医师，博士生导师，二级教授，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
上海交通大学医学院学术委员会委员
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”

EGFR-TKI治疗后的耐药困境，免疫或成破局新思路？

　　EGFR-TKI的问世，显著改善了晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，使患者生存期得以延长。但同时，EGFR-TKI耐药后的用药方案也成为了临床工作需要面对的新问题。EGFR-TKI耐药患者目前治疗方案稀缺，预后较差。之前的一些研究显示免疫单药治疗获益很小。最新的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》，针对IV期EGFR敏感突变耐药后广泛进展的患者，如果基因检测后无T790M突变，推荐以含铂化疗为主的方案，PFS仅为4-5个月^{^[2,3]}。

　　临床前研究提示，EGFR-TKI治疗后可改变肿瘤微环境，提高免疫原性，如PD-L1表达上调，TMB增加。通过联合抗VEGF治疗可下调VEGF介导的免疫抑制，从增强免疫治疗的疗效。因此，以免疫治疗为基础的联合治疗模式为EGFR-TKI耐药后治疗提供了新的思路。

ORIENT-31：全球首个免疫联合方案，为EGFR-TKI耐药患者带来显著生存获益

　　ORIENT-31是一项前瞻、随机、双盲、多中心III期临床研究，总计纳入了444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，1:1:1随机入组，以培美曲塞+顺铂标准治疗作为对照组（C组），研究组包括信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂组（A组）和信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B组），主要终点为独立影像学评审委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），以盲态评审确保研究结果的可靠性。

　　本次发表的结果显示，中位随访9.8个月时间，由IRRC评估A组相较C组显著延长了mPFS（6.9个月 vs. 4.3个月，HR 0.46，95% CI 0.34~0.64; P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低54%。A组和C组的6个月PFS率分别为59%、30%，12个月PFS率分别为28%、12%。

　　由IRRC评估的A组与C组的客观缓解率（ORR）分别为44%与25%，疾病控制率（DCR）分别为83%与72%，中位缓解持续时间（mDoR）分别为8.3个月与7.0个月。研究者自主评估的A组与C组的ORR分别为45%与24%，DCR分别为85%与75%，mDoR分别为5.7个月和5.0个月。

　　安全性方面，A、B、C三组发生任意级别安全事件的及治疗相关的任意级别安全事件发生率相当，最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(20% vs 18% vs 18%)、白细胞计数减少 (11% vs 8% vs 9%) 及贫血 (12% vs 7% vs 10%)，但整体上安全性都可控。

　　该研究中，A组的信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂的联合治疗方案相较培美曲塞+顺铂的单纯化疗方案，在包括患者年龄、性别、基线脑转移状态、EGFR-TKI经治线数、T790突变状态等多个亚群分析中，都可在未显著增加安全事件的前提下，显著延长了患者的PFS，提供了更高的ORR和DCR，为患者带来获益。

中国创新PD-1全球首创，期待早日造福患者

　　本次，ORIENT-31首次期中分析在国际权威核心期刊上全文发表，极大满足了EGFR-TKI耐药后非鳞状NSCLC患者的治疗需求，提示免疫联合治疗方案在EGFR-TKI耐药后NSCLC患者中的巨大应用前景，为患者带来新的希望和治疗选择。

　　近年来，针对免疫联合方案应用于EGFR-TKI耐药后患者的临床研究多为小样本探索研究或回顾性研究，证据有限。本次由陆舜教授领衔的前瞻性III期研究ORIENT-31研究证据得到阳性结果，在EGFR-TKI耐药治疗领域实现突破性的“全球首创”，体现了中国专家和中国高质量PD-1抑制剂的合作创新，让全世界看到了中国智慧。

　　目前，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC的新适应症上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）受理审评，希望该方案可以尽早获批，惠及更多国内患者。

参考文献

[1] Shun Lu, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. [J]. Lancet Oncology, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00382-5

[2]《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》

[3] Mok T S K , Kim S W , Wu Y L , et al. Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017, 35(36):JCO2017739250.

责任编辑：TY
排版编辑：Mikasa

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