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【2022 ASCO继续教育篇】曲径通幽花木深：mCRC HER2阳性，从预测到治疗靶点的漫长之路

2022年07月28日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。【肿瘤资讯】将ASCO继续教育中最精彩的内容撷采出来供诸位医学人士参考。HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。虽然只有5%mCRC存在HER2扩增，但抗HER2治疗的高效性和安全性使得评估HER2状态具有重要意义。

本文详细介绍了HER2作为结直肠癌标志物的预后和预测价值，评估了其治疗作用和未来发展方向。

（本文属于系列文章，共四篇，此为篇三）。

篇三

本篇约2100字，预计需15分钟

HER2作为mCRC的治疗靶点

数据为mCRC的HER2靶向治疗提供了理论基础。二项II期研究评估了曲妥珠单抗联合化疗的作用：一项研究采用曲妥珠单抗+FOLFOX二线或三线治疗HER2阳性（IHC ++或IHC +++）mCRC，5/21例患者（24%）获完全缓解（CR）或部分缓解（PR），中位缓解持续时间4.5个月。由于疗效不显著研究提前结束；另一项研究采用曲妥珠单抗+伊立替康二线治疗HER2阳性（IHC ++或IHC +++）mCRC，5/7例患者有客观反应，且至少维持6个月。由于招募困难研究提前结束。

HERACLES研究

临床前模型显示HER2双重阻断具有更大疗效。HERACLES研究包括了一系列概念验证性II期研究，旨在检测不同的抗HER2治疗。队列A旨在研究曲妥珠单抗+拉帕替尼对HER2扩增和/ HER2阳性，或HER2过表达的KRAS外显子2野生型mCRC的作用。共筛查914例标准治疗无效患者，48例（5%）为HER由HERACLES的CRC诊断标准确定HER2状态。纳入研究的27例患者中8例（30%）获得客观反应，其中7例（26%）PR，1例（4%）7年后仍保持CR，另有12例（44%）SD，疾病控制率59%，中位缓解时间38周，中位PFS为5.3 个月，中位OS为 11.5个月。8例有反应的患者中7例（88%）IHC HER2 +++，17例无反应患者中10例（59%）HER2 +++，表明HER2扩增较高患者可能从治疗获益更多。治疗耐受性良好（既往治疗线数5），多数毒性反应1或2级，3级治疗相关不良事件仅发生于6例患者（22%），未报告心脏毒性及4或5级不良事件。

队列B是单臂II期研究，采用帕妥珠单抗+TDM1治疗经组织学证实的、RAS/BRAF野生型、HER2阳性、标准治疗无效的mCRC，主要终点（ORR≥30%）未达到：只有3例患者（9.7%）客观反应，21例（67.7%）SD，疾病控制率77.4%，中位PFS为4.1个月，与既往抗HER2药物研究结果相似。与HERACLES-A研究结果亦类似，即IHC HER2 +++与更好结果相关，IHC HER2 +++患者的中位PFS为5.7个月，而IHC HER2 ++/FISH扩增患者只有1.9个月，此外IHC HER2 +++患者的客观反应比例较高，并有较长的疾病控制持续时间。只有2例患者发生3级不良事件（均为血小板减少），无4或5级不良事件。

MyPathway研究

MyPathway研究包括了多种HER2阳性实体瘤，给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。57例HER2扩增mCRC：1例（2%）CR，17例（30%）PR，其中4例缓解持续时间超过12个月，治疗耐受性良好，最常见不良事件为1或2级腹泻、疲劳和恶心，37%发生3或4级不良事件，无致命不良事件。研究中有13例携带KRAS突变患者，只有1例患者有客观反应，根据KRAS突变状态对结果进行探索性事后分析表明，携带KRAS突变患者的PFS和OS均较短（PFS，1.4个月和5.3个月；OS，8.5个月和14.0个月）。

HERACLES-A和MyPathway的研究结果令人印象深刻，现有二线标准治疗瑞戈非尼的ORR只有1%-4%，TAS102为2%，因此NCCN于2019年将上述二种治疗方案纳入指南，并鼓励临床研究评估其他抗HER2药物的疗效。

TRIUMPH&TAPUR研究

另二项II期研究（TRIUMPH和TAPUR）证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗活性。TAPUR是一项篮子研究，旨在明确市售靶向抗癌药物对携带可靶向基因改变的晚期肿瘤的安全性和有效性。HER2扩增mCRC队列纳入28例患者：ORR为14%，至少持续16周的疾病控制率50%。TRIUMPH研究中，肿瘤组织和/或ctDNA分析确定HER2扩增的RAS野生型mCRC，18/19例疗效可评估，14例组织和ctDNA均证实HER2扩增，3例只有组织证实HER2扩增，1例只有ctDNA证实HER2扩增。中位随访5.4个月，组织阳性组的ORR为35%，1例CR，5例PR。ctDNA阳性组的ORR为33%，1例CR，4例PR。二组的中位PFS均为4.0个月。TRIUMPH研究表明，使用ctDNA进行HER2检测具有可行性和可重复性。

DESTINY-CRC01研究

DESTINY-CRC01研究评估了DS8201的抗肿瘤活性和安全性，HER2阳性RAS/BRAF野生型mCRC患者，≥2线治疗后进展，使用过其他抗HER2药物的患者亦可纳入。78例患者根据HER2表达水平分为三个队列：队列A 53例患者（IHC +++或IHC ++和ISH阳性），队列B 7例患者（IHC ++和ISH阴性），队列C 18例患者（IHC 1+）。队列A 53例HER2阳性者，中位随访27.1周，24例有明确客观反应（ORR，45.3%），亚组分析表明既往接受过其他抗HER2治疗患者的ORR较高（43%）。队列B和C中HER2低表达患者未观察到治疗反应。安全性与既往研究一致：≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（22%）和贫血（14%）；7例（9%）死于治疗相关不良事件，5例（6%）间质性肺病或肺炎（2级2例、3级1例、5级2例）。中位随访62.4周，更新的86例患者长期疗效和安全性数据与与初步结果一致，队列A的ORR为45.3%，疾病控制率83.0%，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月，8/86例患者（9.3%）发生肺毒性，这是需要重视和快速干预的问题。重要的是，DS8201的作用在ctDNA RAS突变患者未受影响，不依赖RAS突变状态可使更多患者获得治疗机会。DESTINY-CRC02研究旨在确定二种DS8201剂量（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）对HER2过表达、RAS野生型或突变mCRC的疗效和安全性。

MOUNTAINEER研究

根据MOUNTAINEER研究初步结果，曲妥珠单抗+图卡替尼治疗RAS野生型HER2扩增mCRC很有前景。图卡替尼是口服TKI，对HER2具有高度选择性，FDA已批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不能切除或转移性HER2阳性乳腺癌，包括接受过≥1种抗HER2治疗的脑转移患者。中期分析表明，26例患者的ORR为52.2%（12/23例可评估患者），另有6例患者SD，中位缓解持续时间10.4个月，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.7个月。据此结果，该研究又招募了70例患者。

HER2-FUSCC-G研究

开放式非随机HER2-FUSCC-G研究评估了另一联合治疗曲妥珠单抗+吡咯替尼（不可逆双pan-ErbB TKI）治疗HER2阳性胃肠道肿瘤的疗效和安全性。队列C纳入的是化疗耐药HER2阳性mCRC，中期分析显示所有患者的ORR为45.5%，RAS野生型患者55.6%。中位随访17.7个月，中位PFS和OS为7.8和14.9个月。与KRAS突变患者相比，KRAS野生型患者生存时间更长（PFS，9.9和7.7个月；OS，20.6和12.4个月）。9例患者发生至少1级治疗相关不良事件，4例患者发生3或4级治疗相关不良事件，腹泻最常见。缺少对照组和患者数量较少影响了该药获批治疗mCRC，但良好的初步结果为其单独或联合其他抗HER2治疗提供了进一步研究的基础。

参考文献

Ahcene Djaballah S, Daniel F, Milani A, Ricagno G, Lonardi S. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-14. doi:10.1200/EDBK_351354

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri

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2022年07月30日

李新举

西安交通大学第一附属医院 | 心胸外科

HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。

2022年07月28日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

虽然只有5%mCRC存在HER2扩增，但抗HER2治疗的高效性和安全性使得评估HER2状态具有重要意义。

2022年07月28日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。