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警惕CIP-R偏好男性患者——免疫检查点抑制剂相关肺炎复发要注意给药时间

2022年07月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）定义为患者在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之后，肺部出现ICI相关并发症。免疫检查点抑制剂肺炎复发（ CIP-R）的发病因素尚不清楚，怀疑与性别、高龄、吸烟史、基础肺功能下降、肺手术史、肺部放疗史等相关联，且发生率有被低估的风险。

《肺癌转化研究》（Translational Lung Cancer Research）刊发的一项研究^[1]描述了发生 CIP-R 的肺癌患者的临床和影像学特征、癌症相关和 CIP 相关因素，以确定与 ICI 再激发相关或不相关的 CIP-R 潜在风险因素。结果显示CIP 复发更常见于男性、鳞状组织学或接受胸部放疗的患者。值得注意的是泼尼松龙等效剂量≥15 mg/天的持续时间超过4周与 CIP 复发风险降低相关。

研究背景

免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为肺癌患者的标准治疗，包括无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线和二线治疗，广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 的一线治疗和同步放化疗后不可切除的 III 期 NSCLC 的巩固治疗。然而，尽管ICI可带来长期生存期显著延长的生存获益，但ICI的使用与广泛的免疫相关不良事件（irAE）相关。而免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是irAE中死亡的主要原因，死亡率约0.45%。尽管临床试验表明，CIP的发生率罕见（4%～6%），但事实上，现实世界肺癌队列中报告的 CIP 发生率范围为5%～19%，这可能由于入组标准的限制导致数据被低估。然而，CIP导致发病和死亡的炎症特征也与 NSCLC 中程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体 1(PD-1/PD-L1) 抑制剂疗效增强相关。

尽管 irAE 在适当的皮质类固醇治疗后通常是可逆的，但几项回顾性研究报告了免疫检查点抑制剂肺炎复发（ CIP-R）。结果显示复发性 CIP 似乎并不少见，CIP-R在 ICI 未再激发的情况下发生，可能是 CIP 的独特特征，这与 ICI 停药后的持续反应相似。在最近的研究中，关于 CIP-R患者的信息有限，尤其是与无诱因复发性肺炎相关的内容。本研究旨在描述发生 CIP-R 的肺癌患者的临床和影像学特征、癌症相关和 CIP 相关因素，以确定与 ICI 再激发相关或不相关的 CIP-R 潜在风险因素。

研究方法

回顾性收集并分析了2016年1月至2021年1月期间接受ICI治疗的1102例肺癌患者的数据，随访至2021年08月15日，留出足够的时间观察肺炎复发数据。入组标准包括病理确诊的局部晚期/晚期肺癌（包括 NSCLC 和SCLC）患者；接受至少1个周期 PD-1/PDL-1 抑制剂和/或 CTLA-4 抑制剂治疗的患者，无论单药治疗还是联合治疗；在ICI 治疗后出现典型临床特征和（或）新的典型影像学改变，经多学科团队评价后最终诊断为 CIP 的患者。对于接受皮质类固醇治疗 CIP 的患者，计算泼尼松龙的累积等效剂量，等效泼尼松龙 15 mg/天是风湿性疾病常用的维持剂量。CIP-R 定义为初始 CIP 后 CIP 复发，根据 NCCN 指南（美国国立综合癌症网络），适当皮质类固醇治疗后胸部 CT 和临床症状均改善，皮质类固醇剂量逐渐减少至低于等效泼尼松龙 15 mg/天（甲泼尼龙12 mg）。

采用 Logistic 回归评估 CIP 复发的相关危险因素，CIP 发作的时间定义为从 ICI 首次给药至无症状患者首次出现 CIP 相关症状或影像学结果的时间。CIP-R 的时间定义为从初始 CIP 至 CIP-R 的时间。连续变量描述为中位数 [四分位距 (IQR)]，并使用 t 检验或 U 检验进行比较，使用卡方检验或 Fisher 精确检验比较分类变量。对 CIP-R 几率的危险因素进行单因素和多因素 logistic 回归分析，包括患者人口统计学（如性别）、病史（如肺间质异常ILA）、癌症相关因素（如肿瘤组织学）、CIP相关因素（如不良事件评价标准CTCAE ）。多变量分析包括单变量分析中显著性水平下与 CIP 风险相关的预测因素。生成 ICI 启动后患者中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的Kaplan-Meier 估计值，进行log-rank和 Wilcoxon 检验评估差异，通过 Cox 回归模型估计风险比 (HR)。

研究结果

患者特征

1102例患者中有80例 (7.26%) 诊断为CIP，22例患者因治疗引起肺炎和心力衰竭而被排除（图1）。

图1 试验筛选流程图

除性别和肿瘤类型外，CIP-R组和无复发组 (CIP-NR) 之间的人口统计学特征相似。事实上，所有 CIP-R 患者均为男性，鳞状细胞癌为主要组织学亚型。相反，SCLC在无复发组中所占比例更大 (P = 0.016)。详细的患者人口统计学、治疗和临床信息见表1。

表1 患者治疗的基线特征图

分别在20例患者 (25%) 和16例患者 (20%) 中确定了复合阻塞性肺病或ILA 病史。55例患者 (68.8%) 为 IV 期，53例患者 (66.3%) 主要使用 ICI 作为一线治疗。70例 (87.5%) 评价 PD-L1 表达，51例 (72.8%) 呈阳性表达 (PD-L1≥1%)。3例患者有 EGFR 突变，1例患者有ALK融合，1例患者有RET融合。66例 (82.5%) 接受以 PD-1/PD-L1 为基础的联合治疗，其中联合化疗56例，抗血管生成药物6例，CTLA-4抗体4例。33例患者 (41.3%) 有胸部放疗既往史或同时接受胸部放疗（ICI治疗6周内）。

CIP的临床特征

纳入研究的 CIP-R 患者的临床特征见表2。

表2 CIP的临床特点及处理

无复发和复发患者初始肺炎的中位发作时间分别为3.49个月（IQR，0.26～31.93个月）和2.78个月（IQR，1.22～20.93个月）。两组发病差异无统计学意义 (P = 0.48)。初始 CIP 和 CIP-R 之间的中位间隔时间为1.54个月（IQR，0.98～16.70个月）。根据CTCAE v4.0标准，49例 (62.8%) 患者发生1级或2级CIP，而32例 (41.2%) 患者发生3级或4级CIP。复发后1例出现5级CIP，4例出现4级CIP，13例出现3级CIP，2例出现2级CIP。虽然 CIP-R 组无1级，但两组重度CIP（3～4级）相似。8例出现复发的患者 CIP 伴有分级升级。

31例 (39.7%) 患者发生了并发irAE，包括甲状腺功能减退、皮炎、肝炎、肾炎、垂体炎、心肌炎、胰腺炎、血小板减少症和结核病。CIP-R 中泼尼松龙等效剂量≥15 mg/日的持续时间明显缩短，为3.71周（2.86～6.57周），而无复发者为6.36周（IQR，3.12～9.86周）(P = 0.001)。（图3）

图3 CIP 复发的临床过程

21例患者在初始 CIP 恢复后再激发，5例 (23.8%) 发生CIP-R，15例 (26.3%) 未再激发 ICI 的患者发生CIP-R，16例患者接受与再激发相同的ICI，其中15例患者接受 PD-1/PDL1 抑制剂治疗，1例患者接受 PD-1 联合 CTLA-4 抑制剂治疗。

CIP-R危险因素

CIP 复发多见于男性 (P = 0.03)、鳞状组织学 (P = 0.016) 和接受胸部放疗的患者 (P = 0.049)。非鳞状 NSCLC 亚型 (OR，0.187；95%CI：0.052～0.667) 和泼尼松龙等效剂量持续时间≥15 mg/天 (OR，0.084；95%CI：0.025～0.283) 与CIP-R发生风险降低显著相关，而同时接受胸部放疗 (OR，4.071；95%CI：1.249～13.275) 与CIP-R风险增加相关（表3）。

表3 CIP-R 发生的潜在危险因素的 Logistic 回归分析

对72例 (92%) 患者进行多变量 logistic 回归分析，非鳞状NSCLC 组织学（OR为0.182；95%CI：0.038～0.860；P = 0.031）和泼尼松龙等效剂量≥15 mg/天长期给药超过4周 (OR，0.082；95%CI：0.02～0.342；P = 0.001) 与 CIP-R 发生的几率降低独立相关。

CIP 患者的 ICI 反应和生存率

无论肿瘤组织学、分期和ICI方案如何，客观缓解率 (ORR) 为47.2%(51/77)，疾病控制率 (DCR) 为91.7%(70/77)，4例完全缓解 (CR)，47例部分缓解 (PR)，19例疾病稳定 (SD)，7例疾病进展 (PD) 和1例不可评价患者。至2021年08月15日，23例尚未进展，38例仍存活。整个队列的中位随访时间为17.40个月（范围2.92～64.85个月）。CIP-NR 组和 CIP-R 组的中位 PFS 分别为11.07个月（95%CI：3.59～18.56个月）和11.27个月（95%CI：4.34～18.20个月）。CIP-NR 组和 CIP-R 组 ICI 开始后的中位 OS 分别为25.92个月（95%CI：13.52～38.33个月）和19.29个月（95%CI：11.58～26.98个月）。两组的 PFS 或 OS 无差异。（图4）

图4、PFS、OS结果图

研究结论

本研究的结果表明，在接受 ICI 治疗的真实肺癌患者队列中，CIP复发并不是罕见事件。CIP 复发更常见于男性、鳞状组织学或接受胸部放疗的患者。鳞状 NSCLC 患者和泼尼松龙等效剂量≥15 mg/天的持续时间超过4周与 CIP 复发风险降低相关。基于这些结果，在皮质类固醇减量过程中，泼尼松龙等效剂量≥15 mg/天的持续时间可能需要至少4周，还需要更大队列的患者研究来验证这一初步观察结果。

参考文献

1.Tao H, Li F, Wu D, et al. Rate and risk factors of recurrent immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2022 Mar;11(3):381-392. doi: 10.21037/tlcr-22-168.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年07月26日

张英卫

邢台市第九医院 | 肿瘤内科

CIP-R 的肺癌患者的临床和影像学特征、癌症相关和 CIP 相关因素，以确定与 ICI 再激发相关或不相关的 CIP-R 潜在风险因素。结果显示CIP 复发更常见于男性、鳞状组织学或

2022年07月26日

何世林

武警特色医学中心 | 肿瘤科

好好学习天天向上受益匪浅

2022年07月26日

叶建蔚

新疆医科大学第一附属医院 | 肿瘤内科

未来还需要大样本来进一步验证