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案例分享：ALK-TKI治疗伴有EML4-ALK突变的晚期肺类癌

2022年08月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

专家介绍

蒋日成

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院肿瘤精准检测与转化中心副主任
天津市肿瘤医院空港医院肿瘤精准转化诊疗科科主任
中山大学肿瘤学博士、美国哥伦比亚大学/马里兰大学肿瘤学博士后
学术兼职
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
天津抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员、秘书长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常务委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良反应管理专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员

徐嵩

天津医科大学总医院肺部肿瘤外科副主任医师、副教授、硕士研究生导师

天津市肺癌研究所副所长、党支部书记

天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室副主任

比利时布鲁塞尔自由大学，医学博士

AATS Thoracic Surgery Training Fellowship 获得者

ASCO Virtual Mentoring Program获得者

Mayo Clinic, MGH, UCM和TGH 临床访问学者

天津特聘教授青年学者

天津市高校“中青年骨干创新人才”

天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”

天津市创新人才推进计划 “青年科技优秀人才”

天津市“131创新型人才工程”第二层次人选

CSCO“35位35岁以下最具潜力肿瘤医生”

CSCO“35under35岁”成长之星奖

天津医科大学总医院“十佳医生”

2020年天津市科学技术进步奖一等奖

2020年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖

2015年度中国抗癌协会科技奖三等奖

《Cancer Medicine》Associate Editor

《Cancer Control》Section Editor

《Annals of Translational Medicine》Editor Assistant

青年编委:《Cancer biology and medicine》、《中华肿瘤杂志》、《中国肺癌杂志》

副主译:《IASLC胸部肿瘤学（第二版）》、《肺癌的治疗方案与临床研究》

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国临床肿瘤协会青年委员、中国老年保健协会肺癌专业委员会常委兼副秘书长、中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员、北京健康促进会肺癌诊疗专委会常委、北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常委、天津市抗癌协会肺癌专业委员会委员等国内10余个专委会委员和常委

雷曦

天津医科大学总医院肺部肿瘤外科2019级研究生

以第一/共同第一作者发表SCI论文4篇
以壁报展示者身份参加国际会议6次
以口头汇报者身份参加国际会议1次
获得1次KALC Merit Award

背景介绍

肺类癌，包括典型类癌（TC）与不典型类癌(AC)，是一种低级别的神经内分泌肿瘤（NETs），大约占据所有肺部肿瘤的1%-5%。相较于ALK-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）中的飞速发展，ALK-TKI在肺类癌中的研究进展就慢得多。这是因为肺类癌的病例本身就相对少见,而伴有ALK基因突变的肺类癌在临床上就更是“凤毛麟角”，所以这就导致针对肺类癌的临床试验很难开展起来。当医生遇到这样不多见的临床案例，只能根据自己的临床经验及查阅相关文献报道，进行探索性的治疗。

本次案例报告分享了两例伴有EML4-ALK突变并接受ALK-TKI治疗的晚期肺类癌患者的治疗过程。

案例介绍

患者基本情况：案例1

患者女性，51岁已婚，2019年07月05日因“查体发现左肺占位”入院治疗。患者既往体健，否认“高血压病”、“糖尿病”病史、吸烟史，父亲因肺癌去世。

患者入院后，完善胸部+腹部+头部+骨影像学检查，提示：1.左肺门软组织肿块（图1A），考虑恶性肿瘤性病变并左肺门及纵膈淋巴结转移；2.脂肪肝； 3.左侧颞叶斑片状异常强化，不除外转移灶（图1B）；4.未见典型骨转移性病变。

实验室检查提示：神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高,胃泌素释放肽升高，细胞角蛋白19片段升高。

随后穿刺取活检，病理提示：神经内分泌肿瘤，结合免疫组化结果，考虑不典型类癌，分化较好的神经内分泌癌不能除外(图1C)；免疫组化染色示：癌细胞呈CK7、TTF-1、Syn(图1D)、CgA(图1E)和CEA阳性，NapsinA、P40和P63阴性，热点区Ki-67index约40%(图1F)。

2019年07月6日基因检测报告示：EGFR、BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA、MET、TP53、RET、ROS1等均未发现与靶向药物相关的基因突变；ALK基因EML4-ALK基因融合，丰度25.61%。

临床诊断：左肺类癌Ⅳ期伴颅内转移

患者基本情况：案例2

患者女性，49岁已婚，2019年07月23日因“腹痛1月，加重1周”，入院治疗。患者高血压病史8年，输尿管结石20年，否认糖尿病史、吸烟史及家族史。

患者入院后，完善胸部+腹部+头部影像学检查+PET-CT，提示：1.右肺上叶斑片、结节及索条，占位病变可能（图2A）；2.胰腺多发结节，肝内多发结节，双肾多发乏血供结节；3.脑实质内多发结节影，考虑转移瘤(图2B)；4.右肺上叶软组织结节，代谢异常增高，考虑恶性病变；肝多发稍低密度结节、右侧肾上腺软组织小结节、子宫多发稍低密度结节、体部多发骨密度不均，代谢异常增高，考虑转移；脾脏多发异常高代谢灶，考虑转移；第4/5腰椎间盘水平右侧椎间孔软组织小结节，代谢异常增高，考虑转移可能性大(图2C)。

病理提示：细胞轻度异型(图2D)，免疫组化染色示该类细胞CK、CEA、EMA、TTF-1、CK7、Syn(图2E)和CgA(图2F)阳性，Vimentin、NapsinA、P63、P40、CD20和CD3阴性，Ki-67 index约30%( 图2G)，考虑非典型类癌可能性大。

基因检测报告示：EGFR、BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA、MET、TP53、RET、ROS1等均未发现与靶向药物相关的基因突变；ALK基因EML4-ALK基因融合，丰度5.23%。

临床诊断：右肺不典型类癌Ⅳ期伴多发转移

诊疗经过

案例1

明确驱动基因后，予以患者阿来替尼（600mg bid）口服治疗。服用阿来替尼2个月后，肺癌原发灶较未服药前明显缩小（图1G），且颅内转移灶完全消失（图1H）。服用阿来替尼6个月后，肺癌原发灶发生进展（图1I），随后抽取静脉血进行NGS测序，发现ALK p.I1171N错义突变并伴有BCL2-like11 (BIM)胚系多态性缺失，遂嘱患者改服色瑞替尼（450 qd）。服用色瑞替尼1个月后，复查CT显示病灶较阿来替尼耐药后明显缩小(图1J)。然而，患者不耐受450mg的剂量，表现出严重的胃肠道反应，遂将剂量调整至300mg。随后3个月病情依然没有进展，疗效评价为疾病稳定（SD）。然而在服用色瑞替尼后的第4个月，患者表现出逐渐恶化的神经系统症状（严重的意识障碍失忆、冷漠和情绪障碍）。头部MRI提示颅内有新发病灶。在多学科会诊后，抽取脑脊液及静脉血送检，排除副肿瘤综合征。此外，将脑脊液及血液送NGS检测，结果显示脑脊液中EML4-ALK突变丰度36.26%，并伴有KRAS扩增；而血液中仅检测到EML4-ALK突变丰度0.005%，考虑颅内进展。患者最终死亡。

案例2

确认驱动基因后，遂嘱患者口服阿来替尼（600mg bid）。服用阿来替尼9个月后，患者未表现出不耐受的情况，且肺癌原发灶及颅内转移灶明显减小（图2H-I）。直到案例分享，患者依然继续服用阿来替尼，且病情未有进展。

专家点评

肺癌在全球的发病率和死亡率都极高，严重威胁着人们的健康。虽然肺不典型类癌的预后要优于高级别神经内分泌肿瘤，比如大细胞癌和小细胞癌，但是作为恶性肿瘤的一种，一些晚期肺类癌预后情况仍不容乐观。目前对肺类癌分子生物学机制知之甚少，且针对晚期肺类癌的治疗策略尚有限。尽管本次分享的病例对ALK-TKI表现出良好的反应，但案例1中的患者在接受阿来替尼后PFS仅为6个月，这比ALEX研究中非小细胞肺癌患者的38.6 个月的中位PFS 短得多。在患者表现出对阿来替尼耐药后，本案例进行了另一次NGS测序，揭示了ALK基因22号外显子p.I1171N错义突变以及BIM多态性缺失。阿来替尼治疗终止且更换为色瑞替尼继续治疗，病灶再次缩小。然而好景不长，4个月后，根据患者神经系统症状及脑部MRI和脑脊液与血液的NGS结果，脑转移已显著进展。为什么这位患者阿来替尼治疗只有6个月的PFS并且表现出脑转移的快速进展，目前尚不得知。但根据既往研究报道，BIM多态性缺失可能导致EGFR阳性非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI的耐药，同时还与多种TKI治疗疗效差相关，比如克唑替尼和伊马替尼。推测案例1中患者病情进展迅速可能与此有关。

在患者出现耐药后，改变治疗策略尤为重要。本案例中，案例1中的患者在对阿来替尼耐药后，进一步对血液ctDNA进行NGS检测。发现耐药靶点，更换治疗策略，进一步延长患者生存时间，表明ctDNA的检测对病情监测及治疗策略制定的重要性。但是对于哪种患者需要进行ctDNA检测及对ctDNA检测的时机只能依靠临床医生根据自身临床经验自行进行判断。

综上所述，伴有ALK突变的肺类癌在临床上极为少见，目前尚无针对伴有ALK突变的晚期肺类癌的标准治疗方式。根据我们的案例及既往文献报道，我们认为ALK-TKI可能是这类患者的有效治疗方式。必要的ctDNA检测也可以监测病情的变化，同时也为改变治疗策略提供了强有力的依据。

图一

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图二

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参考文献

Lei X*, Zhu S*, Ren D*, Ren F, Li T, Zhou N, Li S, Shi T, Zu L, Song Z, Chalubinska-Fendler J, Denis MG, Bernicker EH, Thomas de Montpréville V, Jiang R#, Xu S#. Metastatic pulmonary carcinoids with EML4-ALK fusion response to ALK inhibitors: two case reports and review of literature. Transl Lung Cancer Res 2022;11(6):1176-1184.

责任编辑：Echo
排版编辑：Crystal

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