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【2022 ASCO继续教育篇】HER2作为预测标志物：踏雪寻梅不虚此行

2022年07月27日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。【肿瘤资讯】将ASCO继续教育中最精彩的内容撷采出来供诸位医学人士参考。HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。虽然只有5%mCRC存在HER2扩增，但抗HER2治疗的高效性和安全性使得评估HER2状态具有重要意义。

本文详细介绍了HER2作为结直肠癌标志物的预后和预测价值，评估了其治疗作用和未来发展方向

（本文属于系列文章，共四篇，此为篇二）。

篇二

本篇约1400字，预计需10分钟

HER2 mCRC的临床病理和分子特征

HER2阳性CRC患者具有独特的临床病理特征。众所周知，近端和远端结肠具有不同的胚胎起源，因此发生在右半或左半结肠的肿瘤具有不同的分子和临床特征，并对治疗药物表现出不同的敏感性和不同预后。远端CRC更常发生HER2或EGFR扩增，抗HER2治疗研究中的HER2扩增mCRC，65%-90%为左半或直肠肿瘤。SartoreBianchi对HER2阳性mCRC的回顾性分析发现，右半mCRC HER2阳性可能性较左半低50%。此外HER2扩增肿瘤与更多转移部位相关，肺转移最常见，脑转移发生率也很高，约20%，是一般mCRC的4倍余，与乳腺癌和胃癌相似，HER2扩增细胞似对中枢神经系统（CNS）有倾向性，CNS对多数抗HER2药物有屏蔽作用，特别是单克隆抗体，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体-药物耦合物，抗体由于分子量高，穿透完整血脑屏障的能力较低，但抗体-药物耦合物DS8201似能穿透CNS，诱导乳腺癌的颅内反应。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够穿过血脑屏障，但位于血脑屏障上的外排转运体P-糖蛋白能减少TKI进入CNS，拉帕替尼的临床前研究证实了这一点，但图卡替尼可在CNS中达到具有治疗作用的药理浓度。

HER2扩增或突变肿瘤具有不同的基因改变。HER2扩增与非扩增肿瘤相比，有较低的KRAS突变发生率（17%和50%），HER2激活突变与dMMR/MSI-H肿瘤相关。

HER2基因过表达在CRC中的预后作用尚不清楚。Laurent-Puig等证明，III期CRC的HER2改变与较短无复发生存和OS具有显著相关性，但其他回顾性研究未能证明HER2状态与生存具有显著相关性，倾向于PFS和OS更差。

HER2作为预测标志物

尽管HER2扩增在mCRC中的预后作用仍有争议，但其预测EGFR抑制剂耐药的作用很明确。抗EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗与EGFR胞外区结合，阻止配体诱导的EGFR酪氨酸激酶激活、EGFR细胞内化和降解。由HER2扩增或heregulin介导的下游通路（尤其是ERK1/2）持续激活是抗EGFR治疗耐药机制之一。临床前模型研究发现，HER2扩增或HER3激活配体heregulin过表达，导致HER2信号异常激活，ERK1/2通路持续激活，拮抗西妥昔单抗介导的ERK1/2信号下调所致的生长抑制，无论是体内还是体外抑制HER2信号传导或阻断HER2/HER3异源二聚均可恢复西妥昔单抗的敏感性。

Bertotti等建立了患者来源的mCRC异种移植物，研究发现，KRAS、NRAS、BRAF突变和HER2过表达与西妥昔单抗缺乏反应有关。HER2基因扩增在未经分子选择的mCRC异种移植物中所占比例很小（2%-3%），但在西妥昔单抗耐药的KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型异种移植物中增至36%。研究证明，HER2扩增是EGFR抑制治疗耐药的标志物，并可预测HER2靶向药物拉帕替尼和帕妥珠单抗的治疗反应。

HER2激活突变也与抗EGFR治疗耐药相关：Kavuri等证明，结肠细胞的HER2基因引入特定突变可导致HER2通路过度激活，进而发生西妥昔单抗和帕尼单抗耐药。患者衍生的HER2突变肿瘤异种移植物经曲妥珠单抗、拉帕替尼或奈拉替尼治疗后肿瘤可消退。HER2激活突变作为抗HER2药物靶点仍在研究中，因为不同的突变可能具有不同的敏感性，甚至对抗HER2药物耐药（如L755S）。随着DNA测序的广泛使用，已经检测到许多新的HER2突变，但多数对临床或治疗并无影响。

Raghav的回顾性分析证明，无论HER2状态，如果不采用EGFR抑制剂一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC，中位PFS相似；与无HER2扩增患者相比，HER2扩增患者二线或三线抗EGFR治疗的PFS显著缩短（2.9和8.1个月）。这些发现在另一队列患者中得到证实。

激活的RAS突变（KRAS或NRAS）是首个证明具有预测作用的标志物，可用于选择适合抗EGFR治疗的患者；最近原发肿瘤位于右半还是左半结肠也作为一线抗EGFR治疗的进一步选择标准，大量数据表明，左半结肠肿瘤EGFR抑制剂治疗获益更多。为了更好的选择适合抗EGFR治疗的患者，应在分子筛查时纳入HER2扩增检测，特别是左半原发肿瘤更常见这种可导致抗EGFR耐药的改变。此外，筛查允许将HER2阳性CRC患者更早转诊进行临床研究。

参考文献

Ahcene Djaballah S, Daniel F, Milani A, Ricagno G, Lonardi S. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-14. doi:10.1200/EDBK_351354

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri

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2022年07月27日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

将HER2阳性CRC患者更早转诊进行临床研究。