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【2022 ASCO继续教育篇】误入藕花深处：当HER2遇上转移性结直肠癌

2022年07月26日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。【肿瘤资讯】将ASCO继续教育中最精彩的内容撷采出来供诸位医学人士参考。HER2扩增是新的结直肠癌标志物，可预测转移性结直肠癌（mCRC）对抗EGFR治疗缺乏反应，筛选可能获益于抗HER2治疗mCRC。虽然只有5%mCRC存在HER2扩增，但抗HER2治疗的高效性和安全性使得评估HER2状态具有重要意义。

本文详细介绍了HER2作为结直肠癌标志物的预后和预测价值，评估了其治疗作用和未来发展方向

（本文属于系列文章，共四篇，此为篇一）。

篇一

本篇约1100字，预计需8分钟

HER2的前世今生

转移性结直肠癌（mCRC）是癌症相关死亡的主要原因之一。继靶向治疗和免疫治疗改善了BRAFV600E突变和错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）mCRC的预后之后，HER2基因扩增成为新的治疗靶点。

HER2是Erb-B2受体酪氨酸激酶2，位于染色体17q21，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体。HER2是EGFR家族中唯一不结合配体的成员，但同源二聚或与其他EGFR家族成员（HER1/EGFR、HER3、HER4）异源二聚，可诱导胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，激活多种下游信号转导途径（如RAS/RAF/ERK、PIK3K/AKT/mTOR、JAK/ STAT3）。HER2扩增或蛋白过表达导致有丝分裂信号过度激活，促进细胞增殖、发生肿瘤。

HER2癌基因亦能发生体细胞激活突变，可与HER2扩增共存。HER2突变（常见的是V841I、S310F、L755S、V777L、I655V）可累及胞外、跨膜或胞浆结构域，导致增殖信号结构性激活，产生与HER2基因扩增类似的结果。

HER2基因扩增或蛋白过表达是乳腺癌和胃癌预后不良标志物，并已成为治疗靶点。FDA已批准多种药物，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼、TDM１、图卡替尼、DS8201和margetuximab，用于治疗HER2阳性乳腺癌和/或胃癌。下图总结了目前已批准或正在研究的抗HER2药物及其作用机制(图1.抗HER2药物及其作用机制研究汇总)。

其他实体瘤中HER2也是关键的致癌驱动因子和治疗靶点，CRC中HER2过表达或扩增发生率为1.6%-47.4%，差异可能源于研究人群较少、临床病理特征不同（分期、位置）、使用的IHC抗体不同、不同的评分系统。最近的研究发现，2%CRC和5%-6%IV期KRAS野生型CRC存在HER2过表达。HER2是CRC预后不良标志物，其扩增或过表达与抗EGFR治疗无效相关。最新研究显示，HER2是mCRC新的潜在治疗靶点。

图1.抗HER2药物及其作用机制研究汇总

mCRC中的HER2特征

HER2过表达和扩增常规通过IHC和FISH/银增强原位杂交（ISH）检测。mCRC的HER2阳性诊断标准最初源于胃癌标准，与乳腺癌不同。胃癌HER2表达具有异质性，可为局部染色和不完全膜染色，HER2过表达定义为IHC时>10%肿瘤细胞具有强且完全的周膜或侧向染色；有争议者归为HER2 ++，需ISH确认，包括>10%肿瘤细胞弱/中等强度不完全周膜或侧向染色，或<10%肿瘤细胞强且完全的周膜或侧向染色。

Valtorta等提出了更严格的mCRC HER2阳性标准，后作为HERACLES研究选择患者的标准。第一步，病理学家共识小组回顾了256例CRC标本，并将乳腺癌和胃癌评分标准用于CRC。第二步，拟议的CRC特异性HER2检测方案和评分标准在830例mCRC队列中验证，患者为HERACLES研究中经统一筛查后纳入的患者。根据HERACLES标准，二个队列中HER2阳性肿瘤占5%。表1为最终的HER2阳性标准的共识推荐。

表1 HERACLES诊断标准

分子技术，如二代测序和全面基因组测序，是识别HER2改变的替代工具，与IHC/ISH的一致性很高，在用新一代测序、IHC和荧光原位杂交进行分子谱分析的患者大型数据集中达到90%以上。Meric-Bernstam等发现，检测HER2扩增时，二代测序和FISH或二代测序和IHC的一致性为82%。二代测序/全面基因组测序具有检测更多分子改变和量化基因拷贝数的优势，是选择抗HER2治疗获益患者的另一标志物。 Schrock和Takegawa等对液体活检确定HER2状态也进行了探讨，发现mCRC患者的ctDNA中可检测到HER2突变和改变，而且血浆ctDNA和组织样本间具有一致性。