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WCLC22｜ KRAS 突变肺腺癌患者的免疫逃避机制：MAPK 通路激活的作用

2022年07月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC官网公布了部分摘要，一项研究显示有新的证据表明（非）激活的致癌通路具有调节抗肿瘤免疫反应的能力。

介绍

有新的证据表明（非）激活的致癌通路具有调节抗肿瘤免疫反应的能力。新型 KRAS-G12C 抑制剂 AMG510 与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 免疫检查点阻断的协同作用已被证明可逆转抑制性肿瘤免疫微环境。我们假设 RAS 信号通路的激活，而不是 KRAS 突变状态，诱导了一种独特的免疫逃逸模式。

方法

使用两种多重免疫组化panel分析 64 例手术切除的侵袭性肺腺癌 (LADC) 标本，并使用 Vectra® Polaris™ 多光谱成像系统进行扫描，以定量分析淋巴细胞（CD3、FoxP3、CD20、CD45ro、CD8）和骨髓细胞（HLA- DR、CD83、CD68、CD14、CD163) 亚群构成。使用液相色谱串联质谱法（基于 LC-MS/MS蛋白质组学）对其中 21 例患者进行分析。对 PD-(L)1、MAPK 和 p-ERK 的免疫组化 (IHC) 进行半定量评估。

结果

中位随访时间为 34 个月（四分位间距：19-60）。64 例患者中有 34 例 (53%) 患者MAPK 通路高度激活，与MAPK 通路低度激活患者相比，无复发生存期 (RFS) 显著缩短 [图 1]。有趣的是，MAPK 高度激活并不总是与 KRAS 突变相关（14/26 KRAS突变型，20/38 野生型）。对 MAPK 高度激活和 MAPK 低度激活的患者进行蛋白组学基因集富集分析。多重免疫组化显示，与 MAPK 低度激活患者相比，MAPK 高度激活肿瘤周围的 M2 巨噬细胞浸润增加。此外，只有 MAPK 高度激活的肿瘤被 T 辅助细胞（CD3+ FoxP3-CD8-）和 T 调节（CD3+ FoxP3+）细胞高度浸润[图 2]。

结论

MAPK 通路激活与根治性切除后 LADC 患者较差的 RFS 相关。 T 辅助细胞和 T 调节细胞的协同浸润、M2 巨噬细胞浸润和 MAPK 高度激活的肿瘤中细胞毒性 T 细胞的清除可能与其潜在的免疫抑制状态相关。我们的数据为除 KRAS 突变以外的患者提供了新型联合疗法可能性，包括 RAS 抑制剂和不同的免疫检查点抑制剂的组合。

图1、KRAS野生型对比KRAS突变型无进展生存期（左图），MAPK 通路高度激活对比MAPK 通路低度激活无进展生存期（右图）

图2、MAPK通路激活状态与肿瘤（左）和基质（右）免疫细胞浸润情况的关系

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