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十邑论坛第153期 | 走近ASCO研究进展：细胞因子在免疫治疗中的应用

2022年07月27日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。TGF-β和IL-7等细胞因子具有免疫功能，和免疫检查点抑制剂（ICI）可能具有协同作用，因此，其单药或联合ICI的研究在不断进行。第153期十邑论坛介绍今年ASCO年会上3项关于细胞因子的早期研究，以了解细胞因子在免疫治疗中潜力和前景。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、硕士生导师

医学博士
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

TGF-β是一种免疫靶点，可以抑制效应T细胞和NK细胞，刺激免疫抑制性Treg等细胞，活化肿瘤相关纤维细胞，促进上皮间质转化。IL-7可恢复T细胞数量，促进记忆CD4+和CD8+细胞增殖。多项临床研究正在积极探索这些细胞因子在免疫治疗中的作用。

PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白PM8001在晚期肿瘤患者中的Ⅰ/Ⅱa期研究

研究在中国17个中心进行，包括剂量递增和扩展队列（图1）。Ⅰ期阶段包括47例患者，Ⅱa期阶段包括131例患者。79%的全体患者及Ⅱ期阶段53%的患者既往接受过≥2线治疗，51%接受过抗PD-1治疗。入组患者常见瘤种为非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和胆管癌。

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图1 研究设计

Ⅰ期阶段的21例患者中没有剂量限制毒性（DLT）发生，最大耐受剂量（MTD）未达到。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为63.4%。Ⅱ期阶段选择20 mg/kg和30 mg/kg Q2W剂量。客观反应率（ORR）13.3%，其中7例确认部分缓解（PR），5例未确认。5例PR发生于抗PD-1治疗失败或复发的NSCLC或黑色素瘤患者中。AE发生率为63%，≥3级AE发生率19%，严重AE（SAE）发生率24%，38%患者发生免疫相关AE（irAE）。

EGFR/TGF-β双功能融合蛋白BCA101单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究

Ⅰ期研究纳入60例EGFR驱动难治性实体瘤患者，包括结直肠癌（CRC），不同部位鳞状细胞癌（SCC），卵巢癌和胰腺癌。45例患者接受单药治疗，包括所有肿瘤类型患者；15例患者接受联合治疗，包括头颈部SCC和肛门癌患者。BCA101剂量范围为64~1500 mg QW。

安全性和耐受性方面，BCA101单药AE发生率低，包括痤疮样皮炎，乏力等，2~3级AE发生率＜10%。联合治疗组AE发生率较单药组提高1.5~2倍，2~3级AE发生率为20%左右。MTD未达到，推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为1500 mg QD。药代动力学（PK）数据良好，高于800 mg剂量时似乎出现药物蓄积（图2）。

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图2 药物PK数据

疗效方面，单药组40例患者中有1例PR，14例疾病稳定（SD）。接受联合治疗的13例患者中有4例PR（图3）。

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图3 病灶变化情况

药效学和生物标志物分析显示药物中和了血清中TGF-β，肿瘤组织中出现pSMAD2水平下降，在肿瘤部位产生生物学效应。治疗导致T淋巴细胞和经典单核细胞比例增加，而降低了粒细胞髓源性抑制细胞（MDSC）比例。

两项研究均显示TGF-β抑制瘤内效应是合理的治疗策略，都在早期研究中显示出部分临床活性，但是还需要更多数据和肿瘤活检结果来证实药物作用。目前多项关于TGF-β抗体或嵌合抗TGF-β抗体的研究正在进行（表1）。

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表1 靶向TGF-β的临床研究

长效IL-7 NT-I7联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究

研究入组对免疫治疗难治的三阴性乳腺癌（TNBC）、NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）患者及未接受过免疫治疗的微卫星稳定（MSS）CRC和胰腺癌患者。患者至少接受过一线治疗，89.4%接受过＞2线治疗。共25例患者接受治疗。RP2D为NT-I7 1200 mg Q6W共治疗35周期，帕博利珠单抗Q3W治疗。

结果显示各个瘤种中ORR普遍低于10%。3例SCLC患者中1例有反应，而TNBC患者ORR为0（表2）。治疗耐受性良好，AE多为1~2级（表3）。研究显示NT-I7联合帕博利珠单抗可导致平均淋巴细胞绝对计数（ALC）升高（图4）。

表2 NT-I7联合帕博利珠单抗ORR

表3 AE情况

图4 ALC变化

IL-7作为免疫治疗已经有很长历史。IL-7在T细胞发育中具有重要作用，可恢复T细胞数量稳态，并可通过IL-7受体作用于原始记忆CD4+和CD8+细胞，促进其增殖和生存，限制T细胞耗竭，而对Treg影响较小。研究显示NT-I7可增加免疫治疗抗肿瘤谱，其中药物在SCC中AE发生率较低，而ORR更高，在SCC中的作用值得关注。目前关于IL-7的临床研究具有不同结论（表4）。

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