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加倍量伏美替尼PK奥希替尼治疗CNS转移NSCLC，孰优孰劣？

2022年07月26日

整理：肿瘤资讯

近日，中国原研的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙^®）获批单药一线治疗具有EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

至此，国内有三个三代EGFR靶向治疗药物获批一线治疗EGFR经典突变的晚期NSCLC，包括伏美替尼和阿美替尼这两个近期获批该适应症的中国原研药，以及2018年8月即获批一线治疗适应症的进口三代EGFR-TKI奥希替尼。

两个国产三代EGFR-TKI类药物的加入将为EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗的临床实践带来哪些改变，这是每一个肺癌领域医生都会考虑的问题。

近日，【肿瘤资讯】采访了首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科张树才教授，就此话题做了深入的沟通。

张树才

二级主任医师，教授，博士生导师

北京抗癌协会副理事长
北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长
首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员
北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员
中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员
全国卫生产业企业管理协会肿瘤预防与治疗康复分会副会长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会及肺癌预防与控制分会常务委员
中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员
世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌及罕见肿瘤专委会委员
首都医科大学肺癌诊疗中心副主任

张树才教授指出，在疗效数据上，两个中国原研药治疗中国人群的PFS和HR一点不逊色，在数值上甚至超过奥希替尼^{1、2、3、4}。但因为非头对头对比研究，所以只能说三个三代EGFR-TKI的PFS都优于对照组一代EGFR-TKI药物。

中国原研三代EGFR-TKI一线治疗疗效^{1、2、3、4}

但是，对比三个三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的安全性数据，不难发现三个药物的不良反应谱不尽相同。

三个三代EGFR-TKI的不良反应谱不尽相同^{1、2、3、4}

奥希替尼治疗带来的皮疹、腹泻发生率相对较高，治疗中国人群也更易导致白细胞和血小板减少，以及贫血；两个国产三代EGFR-TKI较容易发生肝功能指标异常，发生间质性肺炎的概率较低；阿美替尼的血液肌酸磷酸激酶（CPK）升高发生率较高，达到35.5%。

张树才教授认为，这些差异与三个三代EGFR-TKI在结构上的细微不同不无关系。

在结构上，三个三代EGFR-TKI主体结构相似，都包含了嘧啶环和丙烯酰胺，但阿美替尼引入了环丙基，而伏美替尼则引入了三氟乙氧基吡啶。

三个三代EGFR-TKI药物分子结构的差异

伏美替尼和阿美替尼在结构上的改造增加了这两个药物对突变EGFR的选择性，在临床研究中表现为两者相比奥希替尼具有更低的皮疹、腹泻发生率。

伏美替尼引入三氟乙氧基吡啶的另外一个结果就是伏美替尼的主要代谢产物AST5902也具有抗肿瘤活性，而且针对各类突变EGFR具有高度选择性。

比如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR（EGFR WT）的IC50分别是抑制EGFR Ex20ins的10倍和13倍。这种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性基础，尤其是在增加剂量后的安全性。

伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性

探索伏美替尼两倍或三倍常规剂量治疗EGFR ex20ins突变转移性NSCLC的注册临床研究的初步结果显示，三倍常规剂量(240mg)伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，确认的客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率100%⁵，但未观察到3级或3级以上的不良反应，仅有1例因为腹泻中断治疗6天，随后继续每日240mg伏美替尼治疗。

2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC的I-II期临床研究结果发现，每日服用2倍常规剂量（160mg）的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率达84.6%，PFS 19.3个月⁶， 但是毒副作用并未显着增加⁷。

160mg伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高，PFS19.3个月

中枢神经系统（CNS）转移是最常见的一种肺癌远端转移，而肺癌脑转移是肺癌治疗失败的重要原因之一，对其预防和控制是评估三代EGFR-TKI一线治疗疗效的一个至关重要的标准。

张树才教授指出，在临床实践中，经常需要增加药物剂量以提升CNS药物浓度，从而更有效控制CNS转移病灶。张树才教授认为，有必要在真实世界研究中开展加倍剂量三代EGFR-TKI治疗伴随CNS转移肺癌的对比研究。

“这样的头对头对比研究对于我们发现这三个三代EGFR-TKI药物在临床实践中不同的应用价值，从而进一步优化EGFR突变晚期NSCLC的治疗策略具有重要意义”，张树才教授认为。

参考文献

[1] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multi- centre, double- blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. Published on Jun 2, 2022. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213- 2600(22)00168-0

[2] Lu S et al., AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations, J Clin Oncol. 2022 May 17; doi: 10.1200/JCO.21.02641

[3] J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

[4] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKIEGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176

[5] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325

[6] Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286

[7] Shi Y et al., Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026. doi: 10.1016/j.jtho.2020.01.010.

责任编辑：Echo
排版编辑：Maggie