2022年世界肺癌大会（WCLC）将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC吸引着全球专家学者的目光。ROS1抑制剂和新通路的发展仍是非小细胞肺癌管理中重要的需求。对于新的ROS1抑制剂和新通路的探索也是本次WCLC会议的热议话题。
ALTA-2和J-ALTA研究中阿来替尼治疗进展后使用布格替尼的综合疗效和安全性
介绍
阿来替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，是ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择。然而，大多数患者在使用阿来替尼后最终会出现疾病进展。尽管随后的ALK抑制剂治疗对这些患者有益，但很少有试验评估ALK抑制剂在NSCLC患者中使用阿来替尼进展后的疗效。本报道提供了两项布格替尼治疗ALK+ NSCLC患者使用阿来替尼疾病进展的2期研究的综合疗效和安全性结果。
方法
ALTA-2 （NCT03535740）和J-ALTA （NCT03410108）是针对晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的开放标签、单臂、多中心研究。ALTA-2研究中患者在使用阿来替尼或色瑞替尼后出现疾病进展。在日本进行的J-ALTA难治性扩张部分的主要队列中的患者在阿来替尼治疗后进展。两项研究均允许既往经克唑替尼治疗，并可伴稳定或无症状的脑转移。两项研究中的患者都接受了布格替尼180 mg QD和7天90 mg QD的导入。 ALTA-2 和J-ALTA主要队列的主要终点是由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。本报道介绍了使用阿来替尼进展后ALTA-2和J-ALTA主要队列患者的综合疗效和安全性数据。
结果
分析共纳入133例患者（ALTA-2 阿来替尼进展，n=86；J-ALTA 主要队列，n=47）。综合人群的中位随访时间为11.1个月（数据截止日期：ALTA-2，2020年9月30日；J-ALTA，2020年1月22日），34例（25.6%）患者正在进行治疗。大多数（79.7%）患者年龄<65岁，49.6%有基线脑转移，98.5%在研究开始时有IV期疾病。大多数患者（57.9%）既往接受过阿来替尼作为唯一的既往ALK抑制剂，42.1%同时接受了克唑替尼和阿来替尼，30.8%曾接受过针对转移性疾病的化疗；18.0%接受了所有3种疗法。大多数（72.2%）患者对先前的阿来替尼有完全反应（CR）或部分反应（PR）。使用布加替尼治疗，确认的ORR为 30.8%（95% CI，23.1-39.4），1例CR和40 例PR，中位DOR为9.2个月（95% CI，5.5-不可估计）；BIRC评估的中位 PFS为5.2 个月（95% CI，3.7-7.3），截至本次分析未达到中位OS。在BIRC评估的基线脑转移患者中，BIRC确认的颅内ORR为 13.6%（95% CI，6.4-24.3），6 例CR和3例 PR。66.2%的患者报告了3级以上治疗中出现的不良事件 （AE）；最常见的是血肌酸磷酸激酶升高（11.3%）、高血压（10.5%）、脂肪酶升高（7.5%）和肺炎（5.3%）。8 例（6.0%） 患者报告了任何级别的间质性肺病/肺炎，2 例 （1.5%） 患者早发。12%的患者因 AE 停药。
结论
布格替尼在对晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的综合分析中显示出具有临床意义的疗效，这些患者在ALTA-2或J-ALTA试验中使用阿来替尼进展。安全性结果与已知的布格尼概况一致，没有观察到新的安全性发现。
恩曲替尼治疗ROS1融合阳性（ROS1-fp） NSCLC患者：更新的疗效和安全性分析
介绍
ROS1基因重排可导致组成型活性融合蛋白，这些融合蛋白是NSCLC中可靶向的致癌驱动因子。通过对I/II期研究STARTRK-1 （NCT02097810）、STARTRK-2 （NCT02568267） 和ALKA 372-001 （EudraCT 2012-000148-8）整合分析，已经证明恩曲替尼是一种有效的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：ORR为 67%（n=108/161；数据截止日期2019年5月1日；中位生存随访时间为15.8个月）。本报道提供了来自这项正在进行的分析的更新数据。
方法
接受≥1剂恩曲替尼且从第一次治疗后开始肿瘤评估开始随访≥12个月的局部晚期/转移性ROS1-fp NSCLC成人患者被纳入疗效分析。安全性可评估人群包括接受≥1剂恩曲替尼的所有患者。肿瘤评估（根据RECIST v1.1通过BICR评估）在第1周期（第4周）结束时进行，然后每8周进行一次。主要终点为ORR、DoR。次要终点包括PFS、OS、颅内（IC）-ORR、IC-DoR、IC-PFS和安全性。疗效终点由BICR评估。报名截止日期2020年7月2日；数据截止日期2021年8月2日。
结果
疗效可评估人群包括172例ROS1-fp NSCLC患者，这些患者未接受过ROS1 TKI治疗；中位生存随访时间37.8个月。中位年龄为54.5岁（范围20～86岁）；61例患者 （35%） 是当前/曾经吸烟者；40例患者 （23%） 曾接受过≥2线治疗；60例患者（35%）有研究者评估的基线CNS转移。恩曲替尼在有和没有研究者评估的基线 CNS转移的ROS1-fp NSCLC患者中显示出疗效（表）。在BICR评估的基线CNS转移患者（n=51）中，中位IC-ORR为49%（25/51；95% CI 34.8-63.4）；中位IC-DoR为12.9个月（95% CI 7.6-22.5）；中位IC-PFS为12.0个月（95% CI 6.7-15.6）。在接受恩曲替尼作为一线治疗的患者中（n=67；探索性分析），ORR为 69%（95% CI 56.2-79.4），中位DoR为35.6个月（95% CI 13.9-38.8）；中位PFS为17.7个月（95% CI 11.8-39.4）。在安全性可评估人群（N=247）中，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为 1/2 级（54%）；1 例患者（<1%）死于TRAE。导致剂量中断、减少和停药的TRAE分别发生在36%、35%和7%的患者中。
表. ROS1融合阳性NSCLC患者
结论
在这项具有更长随访时间和更大患者群体的更新分析中，恩曲替尼在ROS1-fp NSCLC 患者中继续显示出总体疗效和颅内疗效，以及可控的安全性。
TA0953/HM06，一种新型 RET 特异性抑制剂，对RET融合的NSCLC颅外和CNS疾病模型有效
介绍
RET激酶融合在大约2%的NSCLC患者中充当致癌驱动因素。两种RET 择性激酶抑制剂塞普替尼和普拉替尼已被证明可有效降低肿瘤负担，并获得FDA批准。然而，对这些药物的耐药性和脑转移的出现仍然是严重的临床挑战。TAS0953/HM06是一种新的药理学先进的RET特异性抑制剂，在结构上不同于其他RET抑制剂，与塞普替尼和普拉替尼相比具有优越的脑穿透动力学，并且在RET G810突变的情况下保持活性。本此报道检查了TAS0953/HM06在代表颅外和CNS疾病的NSCLC临床前模型中的功效。
方法
研究人员建立了独特的患者衍生异种移植物（PDX）和细胞系模型，其中RET融合来自未治疗或RET多激酶抑制剂难治性NSCLC患者样本。疾病模型通过 MSK-IMPACT大面板DNA NGS测定进行表征。通过将NSCLC细胞系（ECLC5）注射到小鼠大脑中来建立CNS 病模型，该细胞系允许通过生物发光成像无创监测肿瘤生长。通过蛋白质印迹分析蛋白质磷酸化和表达。酶测定用于评估半胱天冬酶活性。
结果
TAS0953/HM06 比RET多激酶抑制剂（卡博替尼、RXDX105、vandetanib）更有效，并且在抑制具有不同RET融合的患者来源和同基因细胞系的生长方面与塞普替尼和普拉替尼等效（IC50<0.1µM）。相反，非肿瘤细胞和RET融合阴性肿瘤细胞的生长在很大程度上不受TAS0953/HM06的影响 （IC50>5µM）。RET融合驱动细胞系的生长抑制伴随着RET和下游效应子（MAPK、PI3K、MTOR 途径）磷酸化的大量丧失以及细胞周期蛋白D1的下调。几个RET融合驱动的细胞系的处理诱导细胞凋亡激活剂的表达，并刺激caspase 3/7活性比基础高3-5倍。对五种NSCLC PDX模型口服TAS0953/HM06（50 mg/kg，BID 或 100 mg/kg QD）可显著减少肿瘤生长。TAS0953/HM06在减少PDX 模型的生长方面与塞普替尼（10-30 mg/kg BID） 和普拉替尼（15-30 mg/kg BID）一样有效。TAS0953/HM06（50 mg/kg BID）抑制ECLC5脑异种移植肿瘤的生长并提高存活率（塞普替尼 10 mg /kg BID，P=0.0012，塞普替尼 25 mg/kg BID，P=0.001，对数秩检验）。
结论
本研究数据表明，TAS0953/HM06可有效抑制由RET融合驱动的临床前模型肿瘤的体外和体内生长。TAS0953/HM06在降低CNS疾病和延长生存期方面比塞普替尼更有效，其剂量可在颅外疾病模型中产生相当的肿瘤生长抑制。TAS0953/HM06为RET 融合患者（包括脑转移患者和对第一代选择性RET抑制剂耐药的患者）提供了一种有前途的新治疗选择。假设与塞普替尼和普拉替尼相比，TAS0953/HM06 可以通过阻止具有获得性耐药突变（如 RET G810R/S）的肿瘤细胞的生长和减少CNS疾病来产生更长的反应持续时间。TAS0953/HM06目前正在针对由RET改变驱动的实体瘤患者进行1/2 期临床试验（NCT04683250）。
TROPION-Lung02：Datopotamab Deruxtecan +帕博利珠单抗和铂类化疗在晚期 NSCLC中的初步结果
介绍
大多数晚期/转移性NSCLC患者在开始一线治疗后的8-10个月内出现疾病进展，这凸显了对新疗法的需求。 Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）是一种靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），作为单药治疗复发/难治性晚期/转移性NSCLC患者（NCT03401385；6 mg/kg 用量，ORR为 28%，DoR为10.5个月）显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。此外，DXd ADC联合抗PD-1单抗的临床前肿瘤消退效果比单独使用任何一种药物都大。本次报告了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在NSCLC患者中的初步安全性和有效性结果。
方法
TROPION-Lung02 （NCT04526691）是一项1b期、全球性、剂量递增和扩展研究，评估6个队列，每个队列约20名患者（表）。除非下文另有说明，否则队列扩展中的患者必须未接受过晚期/转移性NSCLC的先前治疗。主要目标是评估耐受性和安全性。 次要目标是评估疗效、药代动力学和抗药物抗体。
表. 各队列患者
结果
截至2022年1月数据截止，共60例患者接受治疗。中位年龄为64岁。35%的患者PD-L1（局部评估）表达<1%，各25%的患者PD-L1表达为1% ～49%或≥50%（其15%的PD-L1 状态未知）。中位治疗时间2.7个月，67%的患者仍在接受治疗。10%患者因AE中断治疗；Dato-DXd剂量减少发生在20%患者中。43%患者发生≥3 级治疗中出现AE（TEAE）。任何级别最常见的TEAE是口腔炎（42%）、恶心（38%）和疲劳（27%）。尚未发现治疗相关间质性肺炎病例。所有组合都被认为是可耐受的并转变为剂量扩展。在扩展队列46可例评估反应的患者中，ORR为39%（9例已确认的PR和9例正在进行有待确认的PR），DSR为82.6%。在16例可评估疗效的一线患者中，ORR为69%（5例已确认PR，6例正在进行待确认PR），DCR 为100%。
结论
Dato-DXd与帕博利珠单抗±铂类化疗，表现出可耐受的安全性，并且在一线和复发/难治性环境中具有显著活性。据我们所知，这是首次报道TROP2 ADC联合免疫检查点抑制剂和铂类化疗治疗NSCLC的临床经验。
Sapanisertib和Telaglenastat （CB-839） 在晚期 NSCLC （NCI 10327）患者中的1期试验：剂量递增的结果
介绍
我们之前的工作在临床前模型和sapanisertib （NCT02417701）的2期临床试验中确定，具有NRF2激活突变的肺鳞状细胞癌 （LUSC） 对使用 TORC1/2 抑制剂sapanisertib的治疗敏感。进一步的临床前数据表明，sapanisertib通过靶向谷氨酰胺分解来增强对糖酵解的抑制作用，通过与sapanisertib和谷氨酰胺酶抑制剂telaglenstat （CB-839）共同治疗NRF2激活的NSCLC，有助于促进Krebs循环，从而产生协同抗肿瘤活性。这项1期研究旨在评估sapanisertib和telaglenstat在晚期NSCLC中的安全性和初步活性，重点关注不同的NRF2激活基因型。
方法
本研究的1期剂量发现部分基于队列的变化使用3+3剂量递增方案，主要终点是确定推荐的扩展剂量（RED）。剂量递增的关键资格：在铂类化疗和/或PD-（L）1免疫检查点抑制剂之后进展的IV期或复发/转移性NSCLC，PS=0～2，RECIST 1.1可测量疾病，足够的器官功能，空腹血糖≤130，HbA1c≤8.0%，空腹甘油三酯≤300 mg/dL。剂量递增的资格没有NRF2 通路突变要求（即KEAP1或NFE2L2突变）。毒性分级（G） 为CTCAE v5。每2个周期（每个周期28天）通过RECIST 1.1进行响应评估。 起始剂量水平（DL1）是 sapanisertib 2 mg PO QD和telaglenstat 800 mg PO bid。DL2是sapanisertib 3 mg PO QD和telaglenstat 800 mg PO bid。
结果
共13例患者参加了研究的剂量发现部分（DL1 10例，DL2 3例）。患者特征：中位年龄65岁，4男/9女，3 （23%）例 PS=0，10 （77%） 例PS=1, 6 （46%） 例LUSC，7 （54%）例 LUAD, 全部患者既往接受化疗，62%（8/13）患者既往接受免疫治疗。1/3患者在DL2时经历了DLT（G3 厌食），1/10患者在DL1时经历了DLT（G3厌食/G3恶心/呕吐）。其他可能与研究药物相关的G3 AE包括1例患者在DL2的瘙痒和皮疹，1例患者在DL1的G3淋巴细胞计数减少，以及任意级别的厌食症在DL2为100% （3/3），DL1为 20%（2/10）。 4例患者出现高血糖（均<G3），3例患者出现高甘油三酯血症（均<G3）。在可评估反应的8例患者中（1例PR/4例疾病稳定[SD]/3例疾病进展[PD]），5例患者出现肿瘤缩小，包括1例KRAS/KEAP1突变LUAD患者（SD）和1例DL2 NFE2L2突变的LUSC患者（PR）。
结论
Sapanisertib + telaglenstat的RED为 DL1（sapanisertib 2mg po qd，telaglenstat 800mg po bid）。大多数可评估患者的肿瘤缩小，包括携带NFE2L2突变的LUSC患者。Sapanisertib和telaglenastat在RED是安全可耐受的。我们现在计划将患者纳入4个扩展队列中的1个（每个队列 n = 14）：（1）携带NFE2L2的LUSC或（2）KEAP1突变，或（3）携带 KRAS/（KEAP1 或 NFE2L2）共同改变的 LUAD，或（4） NFE2L2和KEAP1 （NCT04250545）的LUSC野生型。
从免疫检查点抑制剂到使用索托拉西布的时间与非小细胞肺癌的肝毒性风险相关
介绍
索托拉西布于2021年5月获得 FDA 批准，用于治疗至少接受过一次全身治疗的 KRAS G12C 突变、局部晚期或转移性NSCLC成年患者。在II期注册研究中，使用索托拉西布报告的3级或更高级别肝毒性发生率较低（<10%）。尚未正式研究发生肝毒性的危险因素。本次报道评估了在KRAS突变的NSCLC中使用索托拉西布后肝毒性的危险因素。
方法
对所有Mayo Clinic站点在2021年6月1日至2021年12月31日之间接受索托拉西布治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者进行回顾性图表回顾。
结果
32例患者接受索托拉西布作为标准治疗。中位治疗时间为95天（范围，18～172天）。 31% （10/32） 患者出现3级或更高级别肝毒性。达到3级毒性的中位时间为49天（范围，27～123天）。发生≥ 3级肝毒性的患者与除先前免疫检查点抑制剂（ICI）时间外未发生肝毒性的患者之间的基线人口统计数据具有可比性（表）。停止索托拉西布治疗后，所有患者的肝功能检查均得到改善，8例患者以较低剂量重新开始。尽管剂量减少，但有5例患者出现需要中断索托拉西布肝毒性。
表. 基线人口统计
32例患者中有28例曾接受过ICI。自上次ICI以来的中位时间为69天（范围，4～542天）。 对于在30天内、31-90天内和>90天内接受ICI的患者，≥ 3级肝毒性的发生率分别为75% （3/4）、64% （7/11）和0% （0/13）（图）。4例既往未接触过ICI的患者均未出现肝毒性。
图. 既往接受ICI治疗的患者中≥3级肝毒性的发生率
结论
1/3患者出现了索托拉西布诱导的≥ 3级肝毒性。在ICI治疗后90天内接受索托拉西布的患者发生肝毒性的风险更高。这可能对这两种模式的排序和时间安排有影响。
排版编辑：肿瘤资讯-Kate
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