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WCLC22｜TA0953/HM06，一种新型 RET 特异性抑制剂，对RET融合的NSCLC颅外和CNS疾病模型有效

2022年07月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC官网公布了部分摘要，一项研究显示TAS0953/HM06可有效抑制由RET融合驱动的临床前模型肿瘤的体外和体内生长。

介绍

RET激酶融合在大约2%的NSCLC患者中充当致癌驱动因素。两种RET 择性激酶抑制剂塞普替尼和普拉替尼已被证明可有效降低肿瘤负担，并获得FDA批准。然而，对这些药物的耐药性和脑转移的出现仍然是严重的临床挑战。TAS0953/HM06是一种新的药理学先进的RET特异性抑制剂，在结构上不同于其他RET抑制剂，与塞普替尼和普拉替尼相比具有优越的脑穿透动力学，并且在RET G810突变的情况下保持活性。本此报道检查了TAS0953/HM06在代表颅外和CNS疾病的NSCLC临床前模型中的功效。

方法

研究人员建立了独特的患者衍生异种移植物（PDX）和细胞系模型，其中RET融合来自未治疗或RET多激酶抑制剂难治性NSCLC患者样本。疾病模型通过 MSK-IMPACT大面板DNA NGS测定进行表征。通过将NSCLC细胞系（ECLC5）注射到小鼠大脑中来建立CNS 病模型，该细胞系允许通过生物发光成像无创监测肿瘤生长。通过蛋白质印迹分析蛋白质磷酸化和表达。酶测定用于评估半胱天冬酶活性。

结果

TAS0953/HM06 比RET多激酶抑制剂（卡博替尼、RXDX105、vandetanib）更有效，并且在抑制具有不同RET融合的患者来源和同基因细胞系的生长方面与塞普替尼和普拉替尼等效（IC50<0.1µM）。相反，非肿瘤细胞和RET融合阴性肿瘤细胞的生长在很大程度上不受TAS0953/HM06的影响（IC50>5µM）。RET融合驱动细胞系的生长抑制伴随着RET和下游效应子（MAPK、PI3K、MTOR 途径）磷酸化的大量丧失以及细胞周期蛋白D1的下调。几个RET融合驱动的细胞系的处理诱导细胞凋亡激活剂的表达，并刺激caspase 3/7活性比基础高3-5倍。对五种NSCLC PDX模型口服TAS0953/HM06（50 mg/kg，BID 或 100 mg/kg QD）可显著减少肿瘤生长。TAS0953/HM06在减少PDX 模型的生长方面与塞普替尼（10-30 mg/kg BID）和普拉替尼（15-30 mg/kg BID）一样有效。TAS0953/HM06（50 mg/kg BID）抑制ECLC5脑异种移植肿瘤的生长并提高存活率（塞普替尼 10 mg /kg BID，P=0.0012，塞普替尼 25 mg/kg BID，P=0.001，对数秩检验）。

结论

本研究数据表明，TAS0953/HM06可有效抑制由RET融合驱动的临床前模型肿瘤的体外和体内生长。TAS0953/HM06在降低CNS疾病和延长生存期方面比塞普替尼更有效，其剂量可在颅外疾病模型中产生相当的肿瘤生长抑制。TAS0953/HM06为RET 融合患者（包括脑转移患者和对第一代选择性RET抑制剂耐药的患者）提供了一种有前途的新治疗选择。假设与塞普替尼和普拉替尼相比，TAS0953/HM06 可以通过阻止具有获得性耐药突变（如 RET G810R/S）的肿瘤细胞的生长和减少CNS疾病来产生更长的反应持续时间。TAS0953/HM06目前正在针对由RET改变驱动的实体瘤患者进行1/2 期临床试验（NCT04683250）。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年07月24日

李刚

西安交通大学第一附属医院 | 甲乳外科

RET抑制剂耐药的患者）提供了一种有前途的新治疗选择。假设与塞普替尼和普拉替