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前沿速递 | SH-1028二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者有效且安全

2022年07月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌仍然是全球发病率和死亡率极高的癌种，尤其是在中国。国内～85%肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），在亚洲人群中，EGFR突变高达22.2%～64.2%。靶向药物的发展极大地提高了晚期NSCLC患者的总生存期（OS）。EGFR TKI已成为EGFR突变NSCLC患者的标准一线用药。

然而，一二代EGFR TKI耐药性问题以及三代EGFR TKI安全性问题，使得EGFR TKI仍有提升空间。近期，以周彩存教授为首的中国专家团队最新研究见刊J Thorac Oncol（IF：20.1），报告了新型第三代EGFR TKI——SH-1028的最新临床数据，小编特此整理，以飨读者。

SH-1028背景介绍

SH-1028是国内自主研发的新型不可逆第三代EGFR TKI，Ⅰ期试验已初步证实其对携EGFR T790M突变的局晚期或转移性NSCLC患者的疗效和耐受性，并推荐Ⅱ期剂量为200mg每天。Ⅱ期研究分为两部分，剂量验证研究（Part A）和二线注册研究（Part B），在数据截止日期2021年9月17日，IRC评估的Part A和Part B中的客观缓解率（ORR）分别为55.9%和60.4%；中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月和12.6个月。本次进一步报道了生存随访数据。

研究设计

本研究是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，分为剂量验证研究（Part A）和二线注册研究（Part B）两部分。研究纳入既往经一代或二代EGFR TKI治疗耐药后进展的晚期NSCLC患者，且经检测确定具有获得性或原发性EGFR T790M突变。所有患者接受SH-1028口服治疗，200mg QD，直至疾病进展，或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、持续响应时间（DOR）、PFS、总生存期（OS）、颅内ORR（iORR）、颅内DCR（iDCR）以及颅内PFS（iPFS）。

Part A为了验证SH-1028作为二线治疗的初步有效性和安全性，Part A中至少有30例患者，ORR达45%，Part B将会启动。

研究结果

自2019 年4月4日至2020年2月5日，Part A共在中国12个研究中心筛选纳入59例具有可测量基线病灶的EGFR T790M阳性NSCLC患者。自2019年12月19日至2021年3月17日，Part B共在中国47个研究中心筛选纳入227例EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。所有患者均接受每天至少一次200mg SH-1028口服治疗。

EGFR T790M阳性患者中的有效性

Part A中，ORR达55.9%，DCR为98.3%，其中1例完全缓解（CR），32例部分缓解（PR），24例疾病稳定（SD）。中位DOR 15.2个月，中位PFS 12.4个月，中位OS为26.0个月。6个月和12个月的PFS率分别为73.2%和51.3%。截至2019年12月3日，共33例Part A患者由研究者评估ORR为54.5%，因此Part B于2019年12月19日开始进行。

Part B中，ORR达60.4%，DCR为92.5%，其中137例PR，68例SD。中位DOR为12.5个月，中位PFS 12.6个月。6个月和12个月的PFS率分别为70.7%和52.9%。

颅内有效性

Part B基线具有可测量脑转移病灶的患者被纳入颅内疗效分析，以根据RECIST 1.1评估SH-1028的颅内疗效。80例(35.2%) 患者在基线伴脑转移，其中31例具有可测量的颅内病变。在31例可评估患者中，IRC 确认11例PR，18例SD，iORR为35.5%，iDCR为93.5%，iPFS为4.3个月。

亚组分析

在Part B 227例EGFR T790M阳性患者中进行主要研究终点ORR的亚组分析。分层因素包括性别、年龄、ECOG体能状态、吸烟史、脑转移、肝转移、EGFR L858R突变或外显子19缺失、既往EGFR TKI治疗时间和既往抗肿瘤治疗线。

EGFR外显子19缺失患者与EGFR L858R突变患者相比，ORR显著更高，分别为71.5% vs 36.2%（P≤0.001）；mPFS 更长，分别为13.8个月 vs 9.7个月；
脑转移患者与无脑转移患者相比，ORR略低，但差异不具备显著性，为53.8% vs 63.9%（P=0.134）；
mPFS 分别为8.3个月与13.8个月；
29例（12.8%）患者有可评估的肝转移病灶，肝转移患者ORR 略高于无肝转移患者，但差异无统计学意义（69.0% vs 59.1%，P=0.310）。

安全性

94.8%的患者（271例）报告了至少一种治疗出现的不良事件（TEAE），其中85.3%被认为与治疗相关（TRAE）。28.3%患者（81例）报告了3及或以上TEAE，其中15.4%为TRAE。18.5%患者至少发生一次SAE，其中3.5%与治疗相关。由于TRAE，29例中断治疗，6例减少剂量，5例停止治疗。

常见(≥10%)的TRAE包括腹泻 (38.8%)、血清肌酸磷酸激酶升高 (26.2%)、白细胞计数降低 (14.0%)、血清肌酸磷酸激酶 MB 升高 (13.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (11.5%)、血清肌酐升高 (11.2%) 和恶心 (10.5%)。3级或以上TRAE主要包括血清肌酸磷酸激酶升高 (4.5%)、腹泻 (2.1%) 和QT间期延长 (1.0%)。治疗相关皮疹的发生率为9.1%，均为 1-2 级。未发生间质性肺炎。

延伸讨论

SH-1028，一种新型的第三代EGFR TKI，在本研究中展现出在EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者中显著的抗肿瘤有效性，ORR达到了研究设置的主要临床终点，且安全性可耐受，可管理。亚组分析的数据提示SH-1028可能给EGFR外显子19缺失患者带来更大的生存获益。本研究的安全性数据表明，SH-1028在EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性，并且与其他三代EGFR TKI相比，皮肤毒性要小很多。

当然，本研究也存在一定的局限性。首先本研究是一项单臂研究，没有进行对照分型；其次，研究样本仅局限在中国，缺少不同地区人群的样本研究。此外，在数据截止日期，PFS和OS的数据并未完全成熟，无法全面评估SH-1028为晚期EGFR阳性NSCLC患者带来的生存获益。

目前，正在进行一项随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，以对SH-1028与吉非替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方法的疗效进行比较评估，该Ⅲ期试验现已完成患者登记。

总之，SH-1028在EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有良好的疗效和安全性，有望成为晚期NSCLC患者二线治疗的一种新的治疗选择。

参考文献

Xiong AW, Ren SX, Liu HM, et al. Efficacy and Safety of SH-1028 in Patients With EGFR T790M-Positive NSCLC: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Jul 5;S1556-0864(22)00327-6.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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