近日，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授和卢红莲教授团队在Expert Opinion on Emerging Drugs杂志上发表了一篇汇总EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）现有治疗方案以及正在进行中的2~3期临床试验的综述，为我们详尽梳理并展望该领域的未来发展。上篇介绍了EGFR突变NSCLC患者的核心临床需求、EGFR-TKI三代同堂的格局与联合治疗的探索、EGFR 20外显子插入突变（20ins）两大新药突破，以及辅助治疗新篇章（相关阅读：https://mp.weixin.qq.com/s/k-JUtnjZ6kgDyq13ovL4hw）。下篇将介绍EGFR领域竞争激烈的赛道——三/四代EGFR-TKI、ADC药物、 靶向EGFR 20ins和18外显子突变的新药，以及针对伴中枢神经系统（CNS）转移患者的新药研究进展。
接上篇：吴一龙教授团队最新综述：细数EGFR突变NSCLC研究，倾听专家前沿观点（上篇）
吴一龙教授团队以“肺癌”、“EGFR”、“2，3期”或“招募中”等关键词搜索2021年7月1日前公开在ClinicalTrials.gov数据库的临床研究，再从173项潜在符合要求的研究中人工筛选出以下33项新药试验。
图1. 针对EGFR突变NSCLC正在进行中的2~3期新药试验
其中，18项研究为三代EGFR-TKI相关研究，9项研究为针对EGFR罕见突变的新药研究，3项研究为ADC药物相关研究，2项研究为四代EGFR-TKI相关研究，1项研究为针对伴CNS转移EGFR突变NSCLC的新型EGFR-TKI研究。
三代EGFR-TKI
1. 阿美替尼（HS-10296）
Ⅲ期AENEAS研究头对头比较了阿美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR 19del或L858R突变NSCLC的疗效和安全性，最新研究结果已发表在JCO杂志上。阿美替尼组一线治疗的中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，显著长于吉非替尼组的9.9个月（HR=0.46，P<0.0001）。
图2. AENEAS研究PFS
亚组分析显示，在所有CNS转移患者中，阿美替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为15.3个月和8.2个月（HR=0.38，P<0.0001）。在无CNS转移的患者中，两组的中位PFS分别为19.3个月和12.6个月（HR=0.51，P<0.0001）。
图3. AENEAS研究有（左）和无（右）CNS转移患者的PFS
阿美替尼组皮疹、腹泻、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高等不良事件发生率均低于吉非替尼组。总生存期（OS）数据目前尚不成熟。基于该研究结果，阿美替尼的一线治疗适应证于2021年12月14日获得NMPA批准，不久前其在英国的上市申请已经获得英国MHRA受理，预计英国将有望成为阿美替尼首个登陆的海外国家。此外，阿美替尼联合化疗（NCT04952168和NCT04646824）、联合放疗（NCT04636593）、联合脑部放疗（NCT04905550）的研究，以及阿美替尼辅助治疗研究（NCT04922138）正在进行中。
2. 伏美替尼（AST2818）
伏美替尼是中国第二个原研三代EGFR-TKI，目前已加入晚期NSCLC一线治疗行列。FURLONG研究最新结果已发表在Lancet Respiratory杂志上，伏美替尼对比吉非替尼一线治疗的中位PFS为20.8个月 vs 11.1个月（HR=0.44，P<0.0001）。在PFS数值上，伏美替尼为目前已上市三代EGFR-TKI中拥有最长PFS的药物，但需要进一步头对头研究进行验证。
图4. FURLONG研究PFS
3. Lazertinib（YH25448）
2020年ASCO上报道了Lazertinib治疗伴无症状脑转移的EGFR突变NSCLC患者的1/2期研究（NCT03046992）结果，总人群的颅内疾病控制率高达90.6%，中位颅内PFS尚未达到。对于疗效可评估的脑转移人群，客观缓解率（ORR）和DCR分别为54.5%和90.9%。另两项Ⅲ期研究（NCT04248829和NCT04487080）也在进行中。NCT04487080是一项探索Lazertinib联合Amivantamab治疗奥希替尼治疗后复发且化疗初治EGFR突变NSCLC的Ⅲ期研究，该联合方案显示出持久的缓解，中位缓解持续时间（DoR）和中位PFS分别为9.6个月和4.9个月。
4. D-0316
NCT03861156是一项探索D-0316治疗EGFR耐药突变T790M阳性NSCLC患者的Ⅱ期单臂试验。2021年AACR上报道的数据显示，D-0316的ORR和DCR分别为64.8%和95.2%，颅内ORR为52.9%。另一项研究（NCT04206072）比较了D-0316和埃克替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，目前正在进行中。
5. Rezivertinib（BPI-7711）
Rezivertinib近期开展了3项研究（(NCT03386955、NCT03866499和NCT03812809）。Ⅰ期NCT03386955研究结果近期发表在JTO杂志上，在T790M突变NSCLC整体患者中，Rezivertinib的ORR为59.3%，中位PFS为9.7个月，并且安全性良好，在剂量递增阶段没有出现剂量限制毒性。
图5. NCT03386955研究PFS
6. Nazartinib（EGF816）
2020年ASCO大会上报道了Nazartinib一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的Ⅱ期研究结果，整体ORR达69%，中位PFS为18个月。NCT03292133是一项对比Nazartinib和吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，目前仍在患者招募阶段。
7. Limertinib（ASK120067）
NCT03502850和NCT04143607研究仍在进行中，目前尚未报道临床数据。
四代EGFR-TKI
1. BLU-945
BLU-945可靶向L858R、EGFR T790M和C797S突变，2022年AACR大会报道了BLU-945治疗EGFR突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期SYMPHONY研究（NCT04862780）单药治疗剂量爬坡队列结果。对于既往接受过充分治疗的EGFR突变NSCLC患者，BLU-945耐受良好，较少发生野生型EGFR毒性特征的不良事件。BLU-945可快速抑制甚至清除T790M和C797S突变，在≥200mg QD剂量下观察到肿瘤缩小。
2. BBT-176
BBT-176在具有EGFR三重突变（19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S）的患者源性异种移植物动物模型中显示出良好的疗效。2022年WCLC大会将报道BBT-176的Ⅰ/Ⅱ期研究结果（NCT04820023），目前摘要显示，BBT-176每日连续给药耐受性良好，毒性可控，3 例患者观察到EGFR突变等位基因频率降低，包括非经典19del和T790M，2例携带19del/T790M/C797S三重突变的患者在靶病灶和非靶病灶中均表现出影像学改善。
（相关阅读：https://mp.weixin.qq.com/s/BweM-DCtGht3ck0ls431Tg）。
ADC药物
HER3在不同类型的癌症中广泛表达，Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC药物，HER3抗体通过四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂相连。2021年ASCO大会报道了其Ⅰ其研究结果（NCT03260491），经TKI和化疗治疗的患者接受HER3-DXd 5.6mg/kg IV Q3W治疗，ORR达39%，中位PFS为8.2个月，在已知和未知EGFR-TKI耐药机制的患者中均观察到疗效。其Ⅱ期研究（NCT04619004）目前正在进行中。另外两个ADC药物，MRG003（NCT04838548）和Keynatinib（NCT04619004）也处于临床研发阶段。
靶向EGFR 20ins和18外显子突变的新药
1. Amivantamab（JNJ-372）
Amivantamab是一种同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体。CHRYSALIS研究（NCT02609776）显示，Amivantamab治疗铂类化疗经治的EGFR 20ins突变患者，ORR达40%，中位PFS为8.3个月，中位DoR为11.1个月，安全性良好。基于此，2021年5月，Amivantamab获得美国FDA批准，成为最早获批治疗EGFR 20ins的靶向药物。
图6. CHRYSALIS研究疗效
2. Mobocertinib（TAK-788）
Mobocertinib是一种靶向EGFR 20ins的口服小分子TKI药物。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02716116）显示，Mobocertinib治疗铂类化疗经治患者的ORR和DCR分别为28%和78%，中位PFS和中位OS分别为7.3个月和24个月。2021年9月，美国FDA批准Mobocertinib用于治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR 20ins突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。目前，一项旨在对比Mobocertinib和培美曲塞+顺铂/卡铂一线治疗EGFR 20ins突变NSCLC的Ⅲ期研究（NCT04129502）正在患者招募阶段。
3. 舒沃替尼（DZD9008）
2022年ASCO大会上报道了舒沃替尼治疗含铂化疗±PD-（L）1经治的EGFR 20ins突变患者，100mg~400mg的各剂量均具有治疗活性，6个月PFS率为50%左右。基于该研究结果，美国FDA和中国NMPA已授予舒沃替尼突破性疗法认定，目前也正在进行Ⅱ期关键临床研究（NCT03974022和中国CTR20211009）。
4. CLN-081
2022年ASCO大会上报道了CLN-081治疗含铂化疗经治的EGFR 20ins突变阳性晚期NSCLC的结果，100mg BID剂量组的ORR为41%，DCR为97.4%，中位PFS为12个月，并且没有发生3级皮疹或腹泻。
图7. CLN-081的疗效
5. Poziotinib
Poziotinib是一种靶向EGFR或HER2 20外显子突变的TKI药物。2020年WCLC大会上报道了其Ⅰ期ZENITH20研究（NCT03318939）的更新数据，EGFR 20ins亚组的ORR为14.8%，PFS为4.2个月。2021年ASCO大会上报道了另一项ZENITH20研究结果，Poziotinib治疗伴CNS转移患者的ORR为22%。
6. Tarloxotinib
Tarloxotinib是一种泛HER抑制剂，目前正在开展一项治疗EGFR或HER2 20外显子突变的Ⅱ期NCT03805841研究，数据尚不成熟。
7. 奈拉替尼
奈拉替尼是一种靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆口服TKI抑制剂。2020年WCLC大会上报道了奈拉替尼治疗经治的EGFR 18外显子突变NSCLC（NCT01953926）Ⅱ期单臂研究结果，ORR达40%，中位PFS为9.1个月。
针对伴CNS转移患者的新药
AZD3759是一种可完全透过血脑屏障的选择性EGFR抑制剂。既往Ⅰ期研究（NCT02228369）显示，AZD3759 200mg BID安全性良好。近期，Ⅱ/Ⅲ期EVEREST研究（NCT03653546）旨在探索AZD3759在伴CNS转移的晚期NSCLC患者中的疗效。
结合上下篇内容综合而言，目前EGFR突变患者的治疗研究方向主要集中在三个方面：EGFR罕见突变亚型NSCLC、脑转移和基于EGFR-TKI的联合治疗。第一，针对EGFR 20ins，一至三代EGFR-TKI、化疗和免疫治疗的疗效均有限，而Amivantamab和Mobocertinib等新药的研究结果令人鼓舞，带来了希望的曙光。第二，伴脑转移的患者可以从一至三代EGFR-TKI治疗中获益，颅内ORR为35%~85.7%，然而，一些患者仍获益甚微。AZD3759治疗伴CNS转移晚期NSCLC患者的EVEREST研究值得期待。第三，一代EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗疗效明显，探索EGFR-TKI联合免疫治疗或其他双抗类药物的研究正在进行中。
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