首页 > 文章详情

Cancer Cell最新力证，波齐替尼对EGFR 外显子20插入突变NSCLC患者临床有效

2022年07月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

约有15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中携带表皮生长因子受体（EGFR）突变，其中大部分为19 号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。尽管EGFR TKI的发展，为大部分EGFR突变的NSCLC患者提供了巨大的临床获益，但是仍有10%左右的突变为20 号外显子插入突变（exon 20），这类型患者对目前已有的EGFR TKI类药物并不敏感，总体反应率（ORR）尚不足10%，临床上仍存在着大量未被满足的需求。近期，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队在 Cancer Cell （IF：38.585）发表的研究进一步证实波齐替尼对20号外显子突变NSCLC具有良好的疗效，并且敏感性高度依赖于 20号外显子的插入位置。小编对本研究特作整理，以飨读者。

研究设计

本研究是一项单中心、2期、开放标签研究，在MD安德森癌症中心招募符合条件的患者，纳入50例符合要求的携EGFR突变NSCLC患者，94%（n = 47）携带EGFR 20号外显子突变，3 例患者在 20号外显子中有个体或复合点突变。患者接受波齐替尼16mg QD口服治疗，直至疾病进展。只要能观察到临床获益，根据研究者判断，在没有其他停药标准（患者退出、不良事件）的情况下，可以继续超进展用药。主要终点是根据RECIST 1.1版由研究者审查评估的ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、疾病控制、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

ORR可达32%，中位PFS可达5.5个月。研究结果显示，在意向治疗人群中，通过研究者和盲法独立评审确认的ORR分别为32%和31%，达到主要研究终点，并且疾病控制率（DCR）高达84.0%。研究者评估的中位DoR为 8.6 个月，中位PFS则为5.5个月。6个月和12个月的PFS率分别为43%和29%。

图1. （A）EGFR 20号外显子突变NSCLC对波齐替尼的肿瘤反应（B）DoR数据（C）PFS数据

安全性

波齐替尼未出现新的安全信号，大多数患者出现1级或2级不良反应（AE），未发生4或5级AE。其中观察到最常见AE包括腹泻（92%）、皮疹（90%）、甲沟炎（68%）、口腔粘膜炎（68%）和皮肤干燥（60%）。这些不良事件通常可以通过减少剂量和中断剂量来控制。有3例患者因AE停止治疗，但72%（n=36）的患者因AE减少剂量。

与远坏突变相比，近环插入突变患者响应率更高

尽管大多数患者从波齐替尼的治疗中获得临床获益，但是反应具有异质性，一些患者具有持久的临床获益，而另一部分患者则疾病迅速进展。为此，研究人员进一步进行了验证，以探索患者对波齐替尼的治疗反应异质性是否与EGFR 20号外显子插入位置有关。通过对患者20号外显子插入突变位置与预后关系的分析，发现插入点在近环αC 螺旋附近的患者，ORR率显著高于插入点在远环末端（H773-C775）的患者，分别为46% vs 0%（P=0.0015）。此外，患者的RECIST反应与突变位置直接相关。然而，近环和远环插入患者的 mPFS 无显著差异。

EGFR 20外显子插入位置影响受体构象和药物结合

为了确定EGFR 20号外显子插入位置如何影响药物结合口袋构象和药物结合，本研究进行了微秒时间尺度分子动力学模拟（MDS）来揭示突变位置对结构和药物结合层面的影响。结果发现，突变结构确实会影响EGFR构象，并发现EGFR S768dupSVD和H773insNPH两种突变体中， H773insNPH突变体的药物结合口袋明显更小。此外，还发现在 P-loop内，EGFR S768dupSVD与P-loop有着更紧密的结合，而P-loop在TKI药物的稳定性、药物结合和选择性层面发挥了积极的作用。

波齐替尼获得耐药性的机制探索

为了确定波齐替尼获得性耐药的潜在机制，研究使用表达不同EGFR20号外显子突变的细胞系建立了多个获得性耐药模型，结果发现上皮间质转化（EMT）相关蛋白在耐药组和对照组存在显著差异。使用波齐替尼治疗的患者中也观察到了临床前模型中确定的耐药机制。总之，这些数据表明，EMT可能与EGFR 20号外显子突变的NSCLC患者对波齐替尼的耐药性相关。后续可以针对该过程进行干预，以期通过药物组合疗法达到更加精准的治疗。

延申探讨

EGFR 20号外显子突变对一、二、三代EGFR-TKI都表现出耐药性，而波齐替尼由于其体积小、卤化增加、有灵活性而对20外显子突变的EGFR具有更好的特异性。并且本研究结果也进一步证实了波齐替尼对EGFR 外显子20插入突变NSCLC患者临床有效，且敏感性与20号外显子的插入位置相关，具有巨大的临床应用前景。

目前，已有两种药物经美国FDA获批用于EGFR 20号外显子突变NSCLC治疗，分别为EGFR TKI Mobocertinib（ORR为28%，mPFS为7.3个月）和EGFR/MET双抗 Amivantamab（ORR为40%，mPFS为8.3个月）。而本研究所公布的波齐替尼数据，ORR达到32%，mPFS为5.5个月，满足了本研究预定的主要终点。并且安全性可控，常见AE多为1或2级。此外，本研究发现了波齐替尼获得性耐药与EMT的相关性，为后续克服耐药的研究提供了重要的证据支持。

总之，本研究表明波齐替尼是一种具有临床活性和可耐受的EGFR 20 ins抑制剂，在铂类难治性患者中具有有意义的临床活性且安全性可控。并且揭露了EGFR 20号外显子突变NSCLC患者对波齐替尼的耐药机制至少部分与经典EGFR突变NSCLC患者对其他 EGFR抑制剂的耐药机制部分重叠。此外，20号外显子插入的位置会影响临床前模型中的药物敏感性，这些结果提示对于 EGFR 20号外显子突变有必要分型、分位点进行治疗探索。现波齐替尼正在一项国际多中心试验中进行进一步的临床开发，期待波齐替尼能为EGFR 20号外显子突变的NSCLC患者带来更多的获益。

参考文献

Yasir Y Elamin, et al. Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity[J]. Cancer Cell. 2022 Jul 11;40(7):754-767.e6.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年07月24日

何世林

武警特色医学中心 | 肿瘤科

好好学习天天向上

2022年07月24日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

波齐替尼是一种具有临床活性和可耐受的EGFR 20 ins抑制剂

2022年07月23日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

波齐替尼对EGFR 外显子20插入突变NSCLC患者临床有效