为传递食管癌最新研究进展，全面提升食管癌诊疗水平，上海罗氏制药有限公司与良医汇共同搭建“罗享先锋-三星汇”专栏，为中国食管癌专家提供探讨食管癌诊疗新策略、研究新方向的学术交流平台。在第三期栏目中，中国医学科学院肿瘤医院李印教授、康晓征教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授共同盘点了局部晚期可切除食管癌的标准治疗模式和免疫治疗进展，并探讨免疫新辅助治疗的未来发展方向。
开场致辞
图1.李印教授
李印教授开场致辞，表示“罗享先锋-三星汇”专栏旨在分享食管癌相关治疗进展和经验。免疫治疗问世后，可切除食管癌中放疗、化疗和手术结合的传统治疗模式可能将发生改变。本期内容聚焦可手术食管癌治疗现状、研究进展和未来发展方向。
可切除食管癌患者治疗现状
中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授对可切除食管癌的治疗现状进行了梳理。随着多学科治疗理念的交融、深化和新型抗肿瘤疗法的不断问世，局部晚期可切除食管癌患者有了更多治疗选择。NCCN指南自2021年起就将外科和综合治疗由Ⅰ~Ⅲ期拓展至ⅣA期，患者需经过多学科讨论和综合治疗以获得降期，合适患者将会推荐手术治疗。欧美国家以CROSS研究为基础，推荐术前新辅助放化疗后手术。日本指南推荐Ⅱ~Ⅲ期可切除食管癌患者行新辅助化疗（第一位推荐）或放化疗，之后进行手术，或者直接手术后进行辅助化疗。2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南兼顾东西方不同学会的推荐意见，将局部晚期定义为T1bN+至T4a any N分期，Ⅰ级推荐是新辅助同步放化疗联合手术（1A类证据），这是基于NEOCRTEC5010研究，Ⅱ级推荐为新辅助化疗联合手术治疗。2022年更新版CSCO指南将新辅助化疗提升为Ⅰ级推荐。对于颈段或上胸段食管癌患者推荐同步放化疗（Ⅱ级推荐），必要时在新辅助治疗后手术切除。2022年版国家卫健委食管癌诊疗指南与CSCO指南推荐相似。
CROSS研究随访10年结果显示新辅助同步放化疗+手术组和单纯手术组的10年总生存（OS）率分别是38% vs 25%，然而试验组因食管癌死亡率达到47%，提示该经典治疗模式仍有提升空间。复发模式提示主要的复发模式为全身血行远处转移，两组发生率分别是28.6% vs 35.4%，提示全身治疗控制强度有待提升。NEOCRTEC5010研究中位随访53.5个月时，试验组和对照组的5年OS率分别是59.9% vs 49.1%，5年无病生存（DFS）率分别是63.6% vs 43.0%。复发模式分析中，试验组和对照组的远处转移率分别是14.7% vs 21.1%。
NEO-AEGIS研究探索了围术期ECF化疗对比经典CROSS模式，中期分析结果显示CROSS模式依旧在降期中具有优势，且ECF方案增加了毒性。两组3年OS率分别是57% vs 56%，提示在全身治疗强度增加情况下，围手术期化疗可以接近CROSS长期生存结果。JCOG1109是针对局部晚期ⅠB~Ⅲ期食管鳞癌患者的研究，包括新辅助CF 、DCF 和同步放化疗治疗组。结果显示三组的3年OS率分别是62.6% vs 72.1% vs 68.3%，提示新辅助化疗可获得与放化疗相同的3年OS结果。复旦大学附属中山医院开展一项对比新辅助放化疗和化疗的研究，结果显示放化疗在降期缩瘤方面具有优势，而3年OS和DFS率没有显著差异。这些研究结果提示对局部晚期可切除食管癌患者单一治疗模式依旧不足，应朝着个体化、风险分层方向进行尝试。
局部晚期食管癌异质性大，尽管现在无法从分子生物学角度预测肿瘤的进化和进展，然而临床中能找到的抓手之一是TNM分期中的临床表征。李印教授带领医科院肿瘤医院食管癌病区结合患者初诊时候T和N的相对负荷特征，梳理出以下个性化治疗的思路。以T负荷较重为例，初诊时T3-T4a、N分期较轻（N0-N1）患者，说明肿瘤在局部侵袭性较强，为了避免在新辅助治疗期间错失手术机会，需要增加局部控制的治疗强度，添加局部放疗来缩瘤；如果初诊时T负荷较小（T1-T2）、N负荷较重（N2-N3）出现多站融合淋巴结或多站转移淋巴结，说明这部分患者在疾病早期就有隐匿性远隔转移或微转移风险，此类患者需要增加全身治疗强度如增加新辅助治疗药物（PD-1抑制剂），以期缩瘤同时消灭全身隐匿病灶，减少术后复发和全身转移风险。CALGB 80803研究是依据新辅助治疗前后PET-CT SUV值的变化评判临床反应，显示PET-CT可为个体化治疗提供帮助。新辅助免疫治疗如火如荼，DANTE研究探索了阿替利珠单抗联合FLOT对比单纯FLOT新辅助治疗疗效，结果显示两组病理完全缓解（pCR）率分别是49% vs 39%，而PD-L1 CPS≥10患者中，两组pCR率分别是67% vs 39%，显示CPS评分更高患者获益更大。国内一项免疫联合新辅助放化疗的Ⅱ期研究显示PD-1抑制剂的加入可将pCR率提高到55%。高效低毒的联合治疗是研究热点。我国学者牵头的多项新辅助免疫治疗研究已经公布结果，显示新辅助免疫联合治疗的前景可期。
术后辅助免疫治疗以CheckMate 577研究作为里程碑。新辅助治疗未获得pCR的患者术后接受纳武利尤单抗治疗可显著降低DFS和远处转移风险。多项免疫辅助治疗研究也在积极开展。现今临床上对于新辅助、辅助免疫治疗需求越来越多，但仍缺少大型III期研究的证据，为了更好地规范、指导临床实际，由李印教授牵头、联合国内食管癌领域多位学者完成了《中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识》。
对于局部晚期可切食管癌患者，不能依靠单一模式的新辅助治疗。个体化治疗、开发新型药物、依据液态活检ctDNA监测复发、新辅助pCR情况下保留食管器官和改善病人围术期生活质量等是未来发展的主要方向。寻找到可靠生物学标志物，更加精细地剖析食管癌异质性种类，方可实现个体化围手术期治疗方案的制定。
可切除食管癌的未来发展方向
上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授概述可切除食管癌的治疗前景。食管癌PD-L1表达较高，为免疫治疗提供了强大的理论基础。免疫治疗在食管癌治疗中的地位在逐步提高，目前已经前移至一线及新辅助/辅助治疗。多项食管癌围手术期免疫治疗的研究公布结果。其中，PALACE-1研究探索了卡铂+紫杉醇+放疗基础上联合同步帕博利珠单抗的可行性，结果显示pCR率达到55.6%，安全性良好且不延迟手术。新辅助放化疗后序贯应用Avelumab的研究显示可行且无非预期毒性，pCR率达到26%。SCALE-1研究降低了放疗剂量，也取得了良好结果。NICE研究显示白蛋白紫杉醇+卡铂方案联合卡瑞利珠单抗的pCR率达到了39.2%。FRONTiER临床研究探索了化疗联合免疫的不同模式，队列A是同步免疫+化疗，队列B是免疫诱导后再做免疫联合化疗，结果显示B组疗效较差，免疫同步联合化疗可能是更优模式。CheckMate 577研究因证实新辅助放化疗后有残留的患者行纳武利尤单抗辅助治疗具有良好疗效而写入指南。目前多项食管癌围手术期免疫治疗的Ⅲ期临床研究正在开展，期待结果公布。
TIGIT是一个新兴免疫靶点，在食管癌中高表达。TIGIT和CD226是一对PVR（CD155）共受体。免疫启动过程中CD155和CD266结合，而TIGIT可以更高亲和力地竞争性结合CD155结合而抑制免疫启动，抗TIGIT抗体Tiragolumab可以阻止TIGIT与其配体结合而恢复抗肿瘤免疫应答。理论上说TIGIT抗体和PD-L1抑制剂联合可激活肿瘤免疫活性，TIGIT阻断可能导致T细胞和NK细胞活化，导致肿瘤细胞杀伤；PD-L1阻断可能导致T细胞活化，导致肿瘤细胞杀伤。在食管癌中进行的Ⅰb期研究显示TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗在既往接受过多线治疗的食管癌患者中客观缓解率（ORR）达到28%，显示出有前景的初步抗肿瘤活性。PD-L1高表达非小细胞肺癌中进行的CITYSCAPE研究中，阿替利珠单抗联合Tiragolumab和阿替利珠单抗单药组ORR分别是66% vs 24%。目前SKYSCRAPER 08研究正在开展，这是Tiragolumab+阿替利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比单纯化疗用于晚期食管鳞癌的随机双盲Ⅲ期研究，主要研究终点是OS和无进展生存期（PFS）。SKYSCRAPER 07则是一项Tiragolumab+阿替利珠单抗 vs 安慰剂+阿替利珠单抗 vs 安慰剂+安慰剂用于根治性放化疗后局部晚期食管癌治疗的Ⅲ期临床研究，主要研究终点是PFS和OS，研究目前正在入组中。期待新型免疫治疗药物可为广大食管癌患者带来获益。
大咖论道
李印教授：免疫治疗突破了食管癌的治疗瓶颈，为未来指明了方向。有些问题还需要探讨，第一，当前可切除局部进展期食管癌的标准治疗是新辅助（放）化疗，未来的标准是什么？安全性和可行性以及疗效如何？如何进行组合？免疫联合放化疗的顺序、剂量等如何考虑？
李鹤成教授：新辅助（放）化疗是目前可切除食管癌的治疗标准，未来的标准还不能确定。CROSS和NEOCRTEC5010研究为新辅助放化疗提供了很强的证据支持；JCOG1109研究在化疗方案、放疗野和放疗剂量等方面存在争议，且放化疗组的非食管癌死亡的比例较高，不能据此认为新辅助化疗优于新辅助放化疗。另一项对比新辅助放化疗和化疗的研究初步结果显示，两组无生存差异，有待进一步分析亚组情况。免疫+新辅助放化疗可能是未来比较有前景的治疗方式，但是化疗+免疫也会得到应用，现有证据还难以判断两种方法孰优孰劣。
康晓征教授：未来新辅助治疗会有更多的选择，包括免疫联合化疗、免疫联合放化疗，同步或序贯治疗等，会出现先百花齐放、最后竞选出优胜者的过程。在现今治疗手段逐渐丰富的情况下，很难有一种治疗方法适用于所有人群，新辅助治疗要做到个体化还缺乏可靠的预测模型或预测标志物。目前开展的临床研究将带来更为清晰的认识，确立今后免疫治疗时代下的最优治疗，兼顾高效低毒，为患者提供更长的生存获益和更佳的生活质量。
李印教授：在临床实践中如何针对不同人群选择新辅助治疗的方案？
李鹤成教授：既往优选新辅助放化疗。受李印教授有关T负荷和N负荷鉴定分类的影响，对于T负荷较重的患者，会采取新辅助放化疗，以更好地进行局部疾病控制和症状的改善；对于T负荷较轻的患者，则会依据指南采用新辅助化疗。免疫联合治疗目前仅限于临床试验。
康晓征教授：今后依据不同的风险分层个性化选择治疗方案是大势所趋，但是食管癌缺乏有效的分子分型来区分患者的生物学行为。临床实践中亟需这样的抓手，我院依据临床表型即T和N的负荷来做个性化新辅助治疗，对手术切除率有较好的贡献。
李印教授：新辅助治疗的可切除食管癌患者如何把握最佳手术时机？
李鹤成教授：参照CROSS方案，新辅助治疗后4~6周行手术切除，患者总体耐受良好。当然，也有研究，如上述提到的SCALE-1研究依据其安全性结果，建议术前治疗结束8周后开始手术，但此证据还不足。从PALACE-1和PALACE-2的研究结果来看，包括放疗反应和血供状态等，4~6周都是一个比较合适的选择时机。
李印教授：进行新辅助治疗的可切除食管癌患者如何选择后续辅助治疗？
李鹤成教授：新辅助放化疗未达到pCR的患者可选择免疫辅助治疗，行纳武利尤单抗治疗或加入临床研究。
会议总结
李印教授：食管癌在中国最常见癌症中发病率位列第6位、致死率第5位，恶性程度较高、治疗较复杂，目前食管癌的治疗不尽如人意，还有很长的路要走。尽管局部晚期可切食管癌新辅助免疫治疗出现了一些可喜的结果，但是还缺乏高级别证据，大部分研究都是Ⅱ期研究。临床实践中需要遵循各项指南推荐和高级别临床证据，期待临床研究可以获得很好的结果，指导今后的临床治疗。CSCO指南也推荐新辅助免疫治疗仅限于临床研究，进入临床实践可能还需要一段时间，期待Ⅲ期临床研究的结果公布。不同新辅助治疗模式都有其适用人群，如何选择各种治疗模式的目标人群，如何找到有效的生物标志物都是未来需要努力的方向。
现有的放化疗和化疗是指南推荐的局部晚期可切食管癌新辅助治疗模式。针对不同人群如何个性化选择新辅助治疗方案，目前T和N负荷对于临床实践具有良好的指导作用。不同国家不同中心的手术质量控制差别较大、T和N分期在现有影像学指导下的准确性有限，所以更需要结合局部和全身治疗个体化地选择治疗策略。未来需要不断改变理念，探索新的治疗模式。但其中放疗、化疗及手术等各种治疗方法的质量控制则是不变的追求。食管癌是种族和人群特征非常明显的疾病，未来需要更多中国人群特征相关的临床研究来造福中国食管癌患者。
第三期“罗享先锋-三星汇”中，三位专家对局部晚期可切食管癌的标准治疗模式、免疫治疗进展和未来发展方向进行了梳理和讨论，为局部晚期可切食管癌的发展方向提供了极具价值的重要启示。“罗享先锋-三星汇”将继续邀请业界大咖探讨临床热点问题，分享重要经验，敬请继续关注。
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