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2022 WCLC | KRAS抑制剂新药来袭，MET抑制剂再添新证

2022年07月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年世界肺癌大会（WCLC）将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC吸引着全球专家学者的目光。在肺癌分子靶向治疗领域，KRAS抑制剂已成为临床研究热点，目前已有多款药物公布疗效，本次WCLC会议上将公布新药GDC-6036的最新数据。MET作为一种肺癌常见驱动基因，近年来多个积极的针对该靶点的临床结果不断涌现，本次WCLC会议上将报道VISION研究验证性队列C的初步分析结果。

评估 GDC-6036 单药治疗 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 I 期研究

介绍

KRAS G12C 是 NSCLC 中最常见的致癌突变之一。GDC-6036 是一种口服、高效、选择性 KRAS G12C 抑制剂，在多个临床前模型中显示出强大的抑制肿瘤生长作用。一项开放标签、I 期剂量递增/扩展研究正在评估GDC-6036 单药或与其他抗癌疗法联合治疗针KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者的疗效。本次WCLC会议上报告了GDC-6036 单药治疗 NSCLC 患者的数据。

方法

方法：这项研究（NCT04449874）评估了 GDC-6036 在 50、100、200和400mg剂量时每天（QD）口服给药的安全性（NCI-CTCAE v5）、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性（RECIST v1.1），21天为一周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。≥ 1 个既往治疗线（或不适合标准方案治疗）后进展的 NSCLC 患者被纳入剂量递增（包括回填）队列和 400 mg 剂量扩展队列。 KRAS G12C 突变状态通过局部检测或基于中心实验室的血液下一代测序确定。在第 1 个周期的第 10-16天低谷暴露时，应用2D LC-MS/MS技术分析肿瘤活检样本的靶标接合。

结果

截至 2021 年 10 月 29 日，37 例 NSCLC 患者入组（27 例患者在剂量递增队列 [6 例接受50 mg，5例接受100 mg，10例接受200 mg，6例接受400 mg]；10 例患者在400 mg 剂量扩展队列）。剂量递增队列（所有实体瘤）未报告剂量限制性毒性。在 NSCLC 患者中，研究治疗的中位时间为 3.5 个月（范围：0-9.7 个月），中位累积剂量强度为 99%。 17例患者（46%）已停止研究治疗[12例因疾病进展（11例因 RECIST 进展，1例症状恶化），3例因医师决定，1例因撤回同意，1例因不良事件（AE）腹泻]。 ≥ 20% 的患者报告的最常见的 GDC-6036 相关 AE 是恶心、呕吐、腹泻和疲劳。 ≥ 2（5%）例患者出现与 GDC-6036 相关的 3 级 AE 为 ALT 或 AST 升高和腹泻；没有报告与 GDC-6036 相关的 4-5 级 AE。通过支持措施可以控制不良事件。 13例（35%）患者由于 GDC-6036 相关 AE 需要进行剂量调整（中断、减少或停药）。在所有实体瘤患者中，GDC-6036 在 50-400 mg 剂量下的平均半衰期为 13-17 小时。NSCLC患者未证实的总体缓解率（ORR）为 43% （15/37），而已证实的 ORR 为 37% （13/37）。在 NSCLC 患者中，多剂量水平的靶标参与度达到约 90% 或更高。

结论

GDC-6036 在具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 中表现出令人鼓舞的临床活性和跨剂量的高靶参与水平。该研究还证明了 GDC-6036 （50-400 mg）的治疗范围广、安全性可接受、AE可控且可逆，以及与每日一次给药相容的 PK 特性。来自扩展队列的数据将在会议上公布。

Tepotinib 用于 MET 外显子 14 （METex14）跳跃突变 NSCLC 患者：验证性 VISION 队列 C 的初步分析

介绍

Tepotinib 是一种高选择性、强效、每日一次口服的 MET 抑制剂，VISION研究是一项II期、单臂、多队列开放标签临床研究，其中队列A和队列C纳入METex14跳跃突变的NSCLC患者。队列A作为首要分析集，队列C作为验证集。基于II期VISION试验队列A研究结果，tepotinib获批用于METex14跳跃突变 NSCLC。本次WCLC会议上将报告队列 C 的初步分析数据（>9 个月的随访）；数据截止日期为 2022 年 2 月 20 日。

方法

通过液体和/或组织活检（TBx），纳入队列 A（初步分析）和 C（确认分析）的晚期 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者每天接受一次 tepotinib 500 mg（450 mg 活性部分）。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的ORR（RECIST v1.1）。 IRC 使用神经肿瘤脑转移反应评估标准（RANO-BM）对脑损伤进行了预先计划的探索性分析。

结果

队列 C（N=161）的患者中位年龄为 71.0 岁（范围 42-91），46.6% 为男性，54.0% 为白人，42.2% 为亚洲人，43.5% 有吸烟史，75.2% 为腺癌，74.5% ECOG PS 为1，59.0% 为初治（1L）。在队列 C 中，ORR 为 54.7%（46.6，62.5），中位缓解持续时间（mDOR）为 20.8 个月（12.6，ne），中位无进展生存期（mPFS）为 13.8 个月（10.4，ne）。跨治疗线的疗效稳健且持久（表）。在队列 C 中，120/161例患者（T+；74.5%）通过 TBx 检测到 METex14 跳跃。在 1L T+ 患者（n=69）中，ORR 为 62.3% （95% CI: 49.8, 73.7），mDOR未达到（10.4, NE），mPFS 为 15.9 个月（10.8, ne）。经治（2L+） T+ 患者（n=51）的 ORR 为 51.0% （36.6, 65.2），mDOR 为 12.6 个月（4.3, NE），mPFS 为 13.8 个月（6.9, NE）。在 A+C 队列中，43 例脑转移患者可通过 RANO-BM 进行评估（1L，n=23；2L+，n=20）； 30 （69.8%）例曾接受过脑放疗或手术。颅内（i）疾病控制率为 88.4% （74.9, 96.1），iPFS 为 20.9 个月（5.7, NE），在仅有靶病变的患者（n=15）中，iORR 为 66.7% （38.4, 88.2），iDOR未达到（0.9, NE）。在 A+C 队列中，91.7% 的患者（≥3 级 34.2%）发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）；包括（≥15%）外周水肿（任何级别/≥3级：66.5/10.9%）、恶心（23.3/0.6%）、低白蛋白血症（23.0/3.2%）、腹泻（22.4/0.3%）和血肌酐升高（21.7/0.6%）。 14.7% 的患者因 TRAE 永久停药。