酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗药物。然而，几乎所有的靶向药物都会耐药1。既往，对于EGFR-TKI耐药后的治疗策略通常是铂类化疗，但疗效较为有限2。随着对EGFR-TKI耐药机制认识的不断提高，新的治疗策略不断涌现，包括MET、HER2、HER3和TROP2等靶向疗法。默家【肺腑之言】特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授阐述EGFR-TKI的耐药机制以及新的治疗策略，并就未来发展方向进行了展望。
专家介绍
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
追本溯源：解析机制，启发思路
EGFR突变是常见的NSCLC致癌驱动因素之一，EGFR-TKI一线治疗可以为此类患者提供有效的疾病控制，但大多数患者在治疗数月后会产生耐药1。化疗是EGFR-TKI耐药后的常见治疗手段，尤其是对于奥希替尼一线治疗进展的EGFR突变阳性NSCLC患者，除了化疗，尚无进一步明确的治疗方案。然而，化疗的结果并不令人满意：在IMPRESS 研究中，吉非替尼一线治疗进展的EGFR突变阳性NSCLC接受化疗，患者的中位无进展生存期（mPFS）仅为5.4个月2。
过去几年中，针对EGFR-TKI耐药，在全球范围内开展了大量的研究，以确定耐药机制，同时也克服耐药现象。EGFR-TKI耐药机制主要有两大类情况：1） EGFR依赖机制：即EGFR 基因发生了再次突变，比如第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药最常见的T790M 突变、奥希替尼耐药常见的C797S 突变。这些突变引起 EGFR 激酶区结构改变，从而影响它与 EGFR-TKI的结合，最终导致耐药。2） EGFR非依赖机制：这些不依赖 EGFR 的耐药机制包括 MET、HER2 和野生型 EGFR 的扩增；RET融合；KRAS、MEK 或 PI3K 突变；小细胞肺癌 (SCLC) 转化等1。
图：EGFR突变阳性NSCLC接受EGFR-TKI耐药机制
精准管理：新兴进展，获益突出
目前，EGFR-TKI耐药的根本治疗原则是针对不同耐药机制精准治疗。围绕EGFR-TKI耐药后的新型靶向治疗策略受到了临床日益关注。
1. EGFR突变靶向治疗
C797S突变是奥希替尼治疗最常见的EGFR耐药机制，可能发生于存在或不存在T790M突变的情况下。开发中的第四代EGFR-TKI（即EAI045、BLU-945、BLU-701、BBT-176）旨在克服C797S和T790M突变。I/II期SYMPHONY研究在剂量递增阶段共纳入33例EGFR突变的NSCLC患者， BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%的患者C797S突变丰度下降。而剂量水平为400mg时，T790M和C797S ctDNA均有下降，3例达到清除的标准3。
总体而言，初步数据表明，第四代EGFR-TKI具有良好的应用前景，期待更多临床数据的报道1。
2. MET靶向治疗
MET通路与EGFR-TKI耐药的发展密切相关。据报道，约5%~10%厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼一线治疗耐药以及约15%~20%奥希替尼治疗耐药的肿瘤中存在MET 扩增1。
特泊替尼是一种强效的高选择性MET抑制剂。Ib/II期INSIGHT研究评估了特泊替尼+吉非替尼对比化疗在EGFR突变的MET过表达或MET扩增且对第一/二代EGFR-TKI抑制有获得性耐药的NSCLC患者中的疗效和安全性。最终分析结果表明：在MET扩增组患者中，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼改善了 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。特泊替尼+吉非替尼和化疗组的mPFS分别为16.6个月和4.2个月（HR=0.13），两组的mOS分别为37.3个月和13.1个月（HR=0.10），两组的ORR分别为66.7%和42.9%，两组的mDOR分别为19.9个月和2.8个月。此外，在 MET IHC 3+患者中，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼也显著改善了PFS和 OS。并且，特泊替尼+吉非替尼耐受性良好4。另一项II期INSIGHT-2研究正在进行，旨在评估特泊替尼+奥希替尼用于对奥希替尼获得性耐药后MET扩增的晚期EGFR突变NSCL患者的效果5。
图：INSIGHT研究PFS和OS结果（MET扩增）
赛沃替尼和Capmatinib也是高选择性的小分子MET抑制剂。Ib期TATTON研究评估了赛沃替尼+奥希替尼治疗EGFR突变耐药伴MET扩增的 NSCLC患者的效果，结果显示，在既往接受过/未接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者中，部分缓解（PR）率为48%。另一项Ib/II期研究评估了Capmatinib+吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后获得耐药EGFR突变及MET扩增或过表达NSCLC患者的效果，所有患者的ORR为27%1。
Amivantamab是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。I期CHRYSALIS研究显示，在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中，Amivantamab+第三代EGFR-TKI Lazertinib治疗的ORR为36%1。
Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）是一种c-MET靶点抗体药物偶联物。一项I/Ib期研究探索了 Teliso-V +奥希替尼用于既往奥希替尼治疗失败的c-Met过表达、EGFR突变晚期NSCLC的结果，入组了25例患者。总体人群的ORR为 56%，32% 的患者出现≥3 级治疗相关不良事件(TRAE)6。
3. HER2靶向治疗
Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种靶向HER2的抗体药物偶联物。一项 II期研究纳入既往EGFR-TKI治疗患者，在HER2 IHC 3+肿瘤患者中观察到T-DM1治疗的ORR为20%。另一项II期研究在18例接受过多种治疗方案的HER2突变肺癌患者中，观察到T-DM1治疗的ORR为44%，mPFS为5个月1。
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物。在 HER2突变或HER2过表达的NSCLC患者中评估 T-DXd的II期研究（DESTINY-Lung01）显示，在HER2突变NSCLC患者中，ORR为55%，mPFS为8.2个月；在HER2过表达队列的期中分析中，ORR为24.5%，mPFS为5.4个月1。
4. HER3靶向治疗
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）是靶向HER3的抗体药物偶联物。II期研究HERTHENA-Lung01正在进行，旨在评估HER3-DXd在转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性。另外一项评估HER3-DXd+奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的I期研究也正在进行1。
5. TROP2靶向治疗
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是一种新型的靶向TROP2的抗体药物偶联物。I期TROPION-PanTumor01研究初步结果显示，接受Dato-Dxd治疗的NSCLC患者ORR为35%，mDOR为9.5个月1。
Sacituzumab govitecan（SG，IMMU-132）也是靶向TROP2的抗体药物偶联物。II期TROPiCS-03研究正在进行，旨在转移性实体瘤（非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或子宫内膜癌）患者中评估SG的疗效1。
6. 免疫治疗
III期CAURAL 研究比较了奥希替尼联合 PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与奥希替尼单药治疗的结果。初步分析表明，单药治疗组（n = 15）和联合治疗组（n = 14）的患者的 ORR 分别为 80% 和 64%。但在得知 TATTON 试验的结果后，该试验已终止登记1。
图：EGFR-TKI耐药后治疗部分研究汇总
探索方向：孜孜以求，未来明朗
EGFR-TKI的耐药机制十分复杂，需要进行更深入的探讨。总体而言，针对EGFR-TKI耐药患者，需要在明确耐药机制的基础上，采取精准化的管理，才可以给患者带来最大程度的生存获益。上述在研的、有前景的靶向疗法为这些患者带来了新的希望。同时，液体活检等新的检测技术逐渐成熟，可以监测耐药发生以及诊断耐药机制，有助于更好地指导耐药的治疗。另外如何排兵布阵，对患者进行全病程的管理亦是十分重要。前线联合能否有效的克服患者耐药，使用何种联合模式，如何筛选特定的患者群体，检测患者共突变类型以及动态的缓解水平亦是值得探索的方向。
图：EGFR-TKI耐药管理
1. Melissa Johnson, Marina Chiara Garassino, Tony Mok ,et al.Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies[J]. Lung Cancer. 2022 May 21;170:41-51.
2. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K ,et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase III randomised trial[J]. Lancet Oncol. 16(8), 990–998 (2015).
3. Elaine Shum,Yasir Elamin,Karen L Reckamp,et al.Emerging evidence of activity of BLU-945 in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC utilizing circulating tumor DNA in the phase 1/2 SYMPHONY study.2022 AACR.
4. Yi-Long Wu, Ying Cheng, Jianying Zhou, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trialLancet[J]. Respir Med. 2020;8(11):1132–1143.
5. Egbert F Smit , Christophe Dooms , Jo Raskin,et al.INSIGHT 2: a phase II study of tepotinib plus osimertinib in MET-amplified NSCLC and first-line osimertinib resistance[J]. Future Oncol. 2022 Mar;18(9):1039-1054.
6. Jonathan W. Goldman,Hidehito Horinouchi,Byoung Chul Cho,et al. Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR -mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal of Clinical Oncology 40(16_suppl):9013-9013.
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