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【大咖有料】佟红艳教授：塞利尼索治疗MDS的依据及未来方向的探索

2022年08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着对骨髓增生异常综合征（MDS）发病机制的进一步了解，诞生了诸多新型的治疗药物和手段，但大部分老年MDS患者的治疗仍面临困境。塞利尼索（商品名：希维奥^®）作为新一代的核蛋白输出蛋白抑制剂，对于MDS患者的治疗初显成效，且耐受性较好，更适合老年MDS患者。为更多MDS患者能尽早接受塞利尼索治疗、尽早从塞利尼索治疗中获益带来了机会。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授对塞利尼索治疗MDS的依据及未来探索方向进行分析，详情如下。

佟红艳

博士，主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院

血液科副主任（主持工作）

骨髓增生异常综合征（MDS)中心主任

淋巴瘤中心主任

浙江省新世纪151人才

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省杰出青年人才项目获得者

浙江大学名师计划

英国Royal Free Hospital 高级访问学者

社会兼职：

中华医学会血液学分会红细胞学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长

中国老年医学会血液分会常务委员&MDS工作委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常务委员

浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员

浙江省医师协会血液科医师分会委员会常务委员、总干事&MDS/MPN学组组长

浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员

浙江省医学会血液学分会常务委员

主持国家自然科学基金面上项目4项，省部级重点项目、省杰青项目等7项；以第一或通讯作者发表在Haematologica,Cancer Sci,Sci Rep,J Translational Med,Plos One,J Cancer Res Clin等SCI期刊44篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。

MDS的治疗现状与困境

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组来源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，主要特征是骨髓的病态发育、无效造血从而导致的外周正常血细胞数目的减少，以及高风险向急性髓系白血病转换。目前针对较高危的MDS的治疗手段主要是去甲基化药物，包括地西他滨和阿扎胞苷，以及异基因造血干细胞移植。但是，MDS治疗因高峰发病人群呈老龄化特点，老年患者大多无法从异基因造血干细胞移植中获益。同时70岁以上MDS患者非血液学合并症较多，多数难以耐受强化治疗，在疾病进展为AML之后与AML初发患者相比，这些患者对于标准化疗反应率低。因此针对这部分患者的治疗是目前临床上MDS治疗面临的主要困境^［1］。

近年来，随着对于MDS发病机制方面的最新研究产生了诸多新型药物，包括缺氧诱导因子（HIF）、脯氨酰羟化酶抑制剂、端粒酶抑制剂、剪切体抑制剂，异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂，新型去甲基化药物以及免疫检查点抑制剂，针对TP53突变的小分子药物以及抗CD47单抗等，这些药物也是丰富了临床治疗的选择。

核蛋白输出抑制剂显著延长了HMA治疗失败MDS患者的总生存

ATG-016是一款口服的，高选择性的下一代核输出蛋白Exportin 1（XPO1）抑制剂。它较第一代选择性核输出抑制剂（SINE）药物具有更好的药理特性，具有更强大的药理特性，可以实现更高频次的给药，从而发挥更强的抗肿瘤作用，同时带来更可控的不良反应，提高其耐受性。KCP-8602-801研究是一项旨在评估ATG-016在6种复发难治的肿瘤队列的安全性、耐受性、有效性的开放性I/II期临床研究^［2］。该研究中“队列F”I期临床研究对象是去甲基化药物（HMA）治疗失败的难治高危MDS患者。该研究结果显示，接受ATG-016治疗且疗效可评估的患者的总缓解率（ORR）为53%，总生存（OS）达9.86个月，相较于HMA治疗失败的MDS仅仅4-6个月的生存期，ATG-016显著延长了HMA治疗失败MDS患者的总生存（图1）。

图1. ATG-016 治疗HMA治疗失败MDS的患者的os达9.86m

鉴于该颇具前景的研究结果，德琪公司将在中国进行ATG-016单药治疗高危MDS患者的“队列F” II期临床试验进行患者招募，目前国家药品监督管理局（NMPA）对该申请已予以批准。

塞利尼索治疗MDS的依据及未来探索方向

塞利尼索是一款选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，可选择性结合并抑制核输出蛋白exportin-1（XPO1，也称为CRM1），XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，是一种核输出受体蛋白，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃逸避凋亡的重要机制。塞利尼索通过可逆性的抑制XPO1，介导肿瘤抑制蛋白的核定位和再活化、抑制胞浆内癌蛋白的翻译、活化糖皮质激素受体，使其在细胞核内蓄积并增强其在细胞内的抗癌活性。这些蛋白的强制核滞留可以对多种可导致DNA严重损伤的致癌途径进行干预，从而发挥其抗肿瘤作用。临床前研究显示，抑制XPO1可导致p53核聚积和NF-κB信号通路的中断，而这两者均是MDS的相关治疗靶点，从理论上支持了塞利尼索治疗MDS的可能性（图2）。

图2. Selinexor的抗肿瘤机制

早在2020年发表在《Lancet Haematol》上的一项单中心、单臂Ⅱ期临床研究结果显示，塞利尼索在去甲基化药物治疗失败的MDS患者中显示了良好的治疗应答。在23例可评估患者中，6例患者达到mCR（26% 95%CI 10～48），12例患者SD（52%，95%CI 31～73），展现了令人鼓舞的临床疗效^［3］。同时，通过积极的支持治疗，塞利尼索的不良反应多数可控，展示了其良好的耐受性（图3）。

图3. Selinexor治疗去甲基化药物治疗失败的难治MDS的临床疗效。

作为首款XPO1抑制剂塞利尼索在治疗MDS方面，未来建议进一步进行塞利尼索单药和单独支持治疗的一个头对头的临床试验，以期筛选出最能够从塞利尼索治疗中获益的MDS患者。进一步探索塞利尼索在初治MDS患者中疗效及地位。同时在多种MDS治疗药物井喷的时代，塞利尼索联合其它药物治疗，可能是未来的主要研究方向之一。

关于塞利尼索

【塞利尼索中国获批适应证】

· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。

【塞利尼索多国获批适应证】

· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。

· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。

· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。

· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。

· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。

注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。

参考文献

1. 赵文舒，戴敏.骨髓增生异常综合征治疗现状.2022，28（2）：89-94.

2.https://investors.karyopharm.com/2021-10-21-Karyopharm-Announces-Dosing-of-First-Patient-in-a-Phase-2-Study-Investigating-Oral-Eltanexor-in-HMA-Refractory-Myelodysplastic-Syndrome

3.Safety and activity of selinexor in patients with myelodysplastic syndromes or oligoblastic acute myeloid leukaemia refractory to hypomethylating agents: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735836.

责任编辑：肿瘤资讯-ELVA
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal