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洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中应用或存在争议

2022年07月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

于JCO杂志发表的III期CROWN研究事后分析显示，与克唑替尼相比，一线劳拉替尼治疗可以显著改善基线时合并或不合并脑转移的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者无进展生存期（PFS），并降低中枢神经系统（CNS）进展风险。一半CNS不良事件（CNS AEs）可通过不进行干预或采用劳拉替尼减量得到解决。

JCO杂志编辑表示，尽管洛拉替尼疗效显著，但考虑到其CNS AEs在一定程度上会限制临床医生一线治疗时选择，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位存在一定争议。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是晚期NSCLC重要的驱动基因，也被成为“钻石突变”。目前针对ALK靶点，有克唑替尼、阿来替尼、布格替尼以及洛拉替尼等多个一代、二代以及三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，患者中位OS达到惊人的7年之久，给ALK阳性晚期NSCLC带来更多临床获益。对于发生中枢神经系统（CNS）转移的患者，预后和生活质量会受到严重影响。

新一代ALK TKI能够更强抑制ALK激酶，对克唑替尼诱导的耐药突变疗效更佳，并且能够更好的穿透血脑屏障，达到控制或延缓CNS进展的效果。随着ALEX和ALTA-1L全球多中心临床研究结果的公布，二代TKI阿来替尼和布格替尼成功获批ALK阳性晚期NSCLC一线治疗。相比于克唑替尼，二代TKI能够有效预防CNS进展，并且安全性良好，患者治疗依从性更高。

洛拉替尼作为第三代ALK TKI，几乎能够覆盖一代和二代ALK TKI治疗进展后出现的所有单一突变，并且血脑屏障穿透能力更强。最初进行的I/II期试验扩展队列更新结果显示，洛拉替尼对于至少接受过一种二代ALK TKI治疗患者的客观缓解率（ORR）为39.6%，中位PFS和总生存期（OS）分别为6.6个月和20.7个月。相比于颅外病灶，颅内病灶缓解率和缓解持续时间更高。就安全性而言，不同于其他ALK TKIs，洛拉替尼整体安全性良好，不良反应主要为1-2级，最常见的副作用是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加和周围神经病变。最令人担忧的是，39.7%患者合并有认知、情绪和精神等CNS AEs。

III期CROWN研究结果显示，在经过36.7个月的中位随访时间后，相比于克唑替尼，一线洛拉替尼可以显著改善ALK阳性晚期NSCLC患者PFS（9.3个月 vs 未达到，HR= 0.27)，颅内PFS改善更为明显（HR= 0.07）。考虑到阿来替尼或布格替尼治疗失败后洛拉替尼治疗的获益时间相对有限，洛拉替尼在一线治疗中应用也变得极具意义。

近期发表的CROWN事后分析结果显示，与克唑替尼相比，一线劳拉替尼治疗可以显著改善基线时合并或不合并脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者PFS，并降低中枢神经系统进展风险。一半CNS AEs在未进行干预或采用劳拉替尼减量的方式得到解决。考虑到阿来替尼和布格替尼等二代TKI同样对CNS具有很好活性，从延长一线治疗持续时间的角度来看，洛拉替尼的特定安全性以及可能出现的CNS AEs具有重要意义。

目前而言，并无洛拉替尼和二代ALK TKIs的直接对比数据，二者只能进行交叉比较或荟萃分析，而许多异质性因素的存在也限制了这种间接比较的进行。举例而言，CROWN试验中用于CNS应答评估的改良RECIST标准可能会影响对可测量脑转移病灶完全缓解率的评估。相比于克唑替尼，洛拉替尼PFS获益的HR值最低，洛拉替尼也被认为是最有效的ALK TKI（表1）。最显著的特征之一是对颅内疾病进展的保护水平，1年内CNS进展的累积发生率仅为2.8%(HR= 0.07)，而阿来替尼和布格替尼的累积发生率分别为9.4%和9%。这些数据均支持使用洛拉替尼作为一线治疗，以防止或延迟耐药突变和颅内进展的出现。

图1 二代和三代ALK TKIs相比克唑替尼的临床数据汇总

尽管疗效显著，但洛拉替尼的毒副反应可能会限制临床医生在一线治疗时选择洛拉替尼。在CROWN试验中，35%接受洛拉替尼治疗的患者会发生CNS AEs，具体发生机制不详。上述CNS AEs中有39%是2-3级，占接受洛拉替尼治疗人群的13%，并且许多2级CNS AEs已经对患者工作以及日常生活产生一定影响。从中位持续时间来看，这些CNS AEs相对比较持久，一些认知或情绪障碍持续时间超过2年，短期内随访可能会导致低估它们的持续时间。此外，用以控制上述AEs的药物，特别是精神类药物，本身会产生一定副作用，并对患者生活质量产生影响。

事实上，大多数CNS 严重不良事件（SAEs）并没有导致洛拉替尼剂量调整，剂量调整仅用于管理23%的CNS SAEs，而45%的CNS AEs在继续治疗的情况下没有得到解决。总体来讲，38%的CNS AEs在中位随访18.3个月的情况下没有得到解决，即使这些AEs的严重程度仅为1级。与此同时，洛拉替尼剂量中断或减量对PFS的潜在影响尚不确定。CNS AEs的发生不应被忽视，它们会影响患者的生活质量。CNS AEs的管理也对肿瘤科医生提出了挑战，他们必须定期监测患者，以检测和评估患者存在的认知障碍、情绪或人格改变。

目前，ALK阳性晚期 NSCLC一线治疗策略的选择仍存在争议。在真正了解洛拉替尼一线治疗在缓解持续时间和PFS方面的价值之前，一线使用布格替尼或阿来替尼仍然是合理的选择，特别是考虑到洛拉替尼耐药机制未知的前提下。对于基线时合并脑转移、高肿瘤负荷和EML4-ALK变异体3a/b重排的患者，更有可能从洛拉替尼一线治疗中获益。对于调整洛拉替尼剂量后严重或未解决的CNS AEs，可以讨论恢复第二代ALK TKI治疗，但这有待于后续更多循证医学证据支持。

参考文献

1. Pérol M, Swalduz A. Lorlatinib in Frontline Therapy for ALK+ Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Still a Matter of Debate? J Clin Oncol. 2022 Jun 9:JCO2200859. doi: 10.1200/JCO.22.00859. Online ahead of print.

2. Solomon BJ, Bauer TM, Ignatius Ou SH, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2022 May 23:JCO2102278. doi: 10.1200/JCO.21.02278. Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年07月20日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤综合治疗科

洛拉替尼作为第三代ALK TKI，几乎能够覆盖一代和二代ALK TKI治疗进展后出现的所有单一突变，并且血脑屏障穿透能力更强。

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王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤综合治疗科

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方海强

诺华 | 肿瘤外科

客观分析，有理有据