2022年世界肺癌大会（WCLC）将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC吸引着全球专家学者的目光。耐药是表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌 （NSCLC）管理中重要的未被满足的临床需求，克服EGFR‐酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药仍然是本次WCLC会议的热点话题。有必要深入探索EGFR‐TKI耐药的复杂机制，为更好的靶向治疗提供依据。
EGFR C797X 突变作为 NSCLC 奥希替尼耐药机制的真实世界现状
介绍
第三代EGFR-TKI奥希替尼显著改善了 EGFR 突变NSCLC 患者的临床结局。但是奥希替尼耐药不可避免，EGFR C797X 突变是主要耐药机制之一。本次WCLC会议上公布的一项研究利用 Guardant INFORM 真实世界临床基因组数据库来评估 EGFR C797X 和 EGFR突变 NSCLC 中其他耐药驱动因素的真实世界检测率和生物标志物共现情况。
方法
这是一项回顾性观察性研究，在一个具有全国代表性的临床基因组数据库中进行，该数据库覆盖了超过174,000例晚期癌症患者。在 2014 年 7 月至 2021 年 6 月期间具有全面的ctDNA结果和相关的临床信息。通过 Guardant360 （G360） 液体活检纳入具有EGFR 激活突变的转移性 NSCLC 成年患者。
结果
在 71,430 例 NSCLC 患者中，9,306 例患者出现 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R，其中 1337 例接受奥希替尼一线治疗 （1L），713 例二线治疗 （2L）。在接受 1L 奥希替尼治疗的患者中，MET 和 CCNE1 的脱靶扩增是开始奥希替尼治疗后第一年最常见的早期耐药机制，但随后变得更加罕见，而 EGFR C797X 的靶向突变随时间显著增加，并且成为奥希替尼 12 个月后患者中记录的最常见突变。 MET、 CCNE1 扩增和EGFR C797X 检测的中位时间分别为 10.5、9.1 和 16.8 个月。
1L 奥希替尼开始 5 年后，MET 、 CCNE1 扩增和 EGFR C797X 突变的累积发生率分别为 6.4%、7.9%和8.0%，38 个月后 EGFR C797X 累积发生率超过 MET 和 CCNE1 扩增。在 2L 环境中开始使用奥希替尼 5 年后，MET 、 CCNE1 扩增和 EGFR C797X 突变的累积发生率分别为 7.2%、10.3%、17.5%，19 个月后 EGFR C797X 累积发生率超过 MET 和 CCNE1 扩增。在一个月内停用奥希替尼的患者的子集分析中，G360检测显示C797X 的累积发病率较高。
EGFR C797X 是 1L 和 2L 奥希替尼治疗后最常见的获得性在靶或脱靶耐药突变，在奥希替尼应用第一年后，其累积发生率分别为 8.0% 和 17.5%，超过了 MET 和 CCNE1 的早期脱靶扩增。研究结果表明，需要继续研发下一代 EGFR-TKI 以应对 EGFR突变 NSCLC 患者 C797X 驱动的耐药性。
Amivantamab和lazertinib联合铂类化疗治疗复发/难治性EGFR突变NSCLC
介绍
铂类化疗是目前奥希替尼后疾病进展的NSCLC患者的标准治疗。然而，奥希替尼耐药的患者可能仍然对 EGFR 和/或 MET 抑制剂敏感，在EGFR/MET双特异性抗体amivantamab联合lazertinib中观察到的抗肿瘤活性证明了这一点 （Cho Ann Oncol 2020； 31:S813； 1258O）。以铂为基础的化疗结合靶向抑制EGFR/MET信号，通过amivantamab和lazertinib的作用可能会改善EGFR-TKI复发/难治性疾病的预后。
方法
CHRYSALIS-2 研究 （NCT04077463） 的 LACP（lazertinib、amivantamab、卡铂、培美曲塞）队列纳入了 EGFR 突变 NSCLC 患者，这些患者在使用 EGFR-TKI 作为最后一线治疗时或之后疾病进展（最多接受前线3次治疗）。患者前4剂（第一次剂量被拆分）每周（21 天周期）接受静脉注射 1400 mg（体重≥80 kg 的患者为 1750 mg）amivantamab，直至第 2 周期第 1 天，然后变更为1750 mg（体重≥80 kg时为2100 mg ） ，之后每 3 周一次，与每天口服 240 mg lazertinib 和 500 mg/m2 培美曲塞/卡铂（AUC5）联合应用。4个周期后停止卡铂治疗。使用 CTCAE，v.5 对不良事件进行分级。研究者将根据RECIST v1.1评价至少经过1次基线后疾病评估的患者的疗效。
结果
入组患者已接受的先前中位治疗线数为 2（范围，1-3），包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。迄今为止，在至少 3 个月的随访中，实现最佳缓解的患者包括 10 例已证实的部分缓解、7 例疾病稳定和 3 例疾病进展。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少（40.0%）、疲劳和恶心（各33.3%）。 5 例受试者中止治疗，2 例是因为化疗相关的严重不良事件，3例是因为疾病进展。
结论
Amivantamab 与 lazertinib 和化疗联合用于经EGFR-TKI治疗后进展的患者表现出较高的总体缓解率。 LACP 方案的安全性与单个药物一致，没有出现新的安全信号或附加毒性。
联合HER抑制剂治疗难治性EGFR 突变转移性NSCLC的1b/2期研究
介绍
奥希替尼治疗后进展的转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗选择有限。在临床前模型中，EGFR/HER2 双重阻断已被证明可以完全和长期逆转奥希替尼耐药性。
方法
一项单臂、多中心、开放标签的1b/2期研究旨在确定奥希替尼、necitumumab和曲妥珠单抗（ONT）联合治疗经奥希替尼治疗后进展、组织学证实的具有激活和致敏EGFR突变的转移性NSCLC患者的2期推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。受试者每天口服奥希替尼，同时每隔一周静脉注射necitumumab和曲妥珠单抗。采用3+3剂量递增设计来确定奥希替尼和necitumumab的RP2D（表1）。前瞻性收集患者报告结果（PRO-CTCAE）数据和生活质量（FACT-L）数据。疗效评估为基于RECIST 1.1标准的客观缓解率（ORR）。研究分析了接受至少一剂研究治疗的所有患者。
结果
截至 2022 年 2 月 1 日，共有 11 例受试者（中位年龄为64；范围：54-82）入组并接受治疗。剂量水平 1 和 2 没有剂量限制性毒性，最大剂量（水平 3）正在扩大队列。在所有受试者中，无论因果关系和等级如何，在任何剂量下最常见的不良事件包括痤疮样皮疹 （73%）、头痛 （55%）、恶心 （45%）、皮肤干燥 （36%）、腹泻 （27%） 、疲劳 （27%）、口腔黏膜炎 （27%） 和呕吐 （27%）。 3 级治疗相关毒性为痤疮样皮疹 （36%）、腹泻 （9%） 和高血压 （9%）。没有发生 4 级或 5 级不良事件或与治疗相关的死亡。实现部分缓解或疾病稳定的可评估受试者比例为 62.5% （5/8）。一例具有 EGFR p.L861Q 突变的受试者实现了部分缓解（肿瘤缩小56%，持续 5.5 个月），并且在最高剂量水平治疗的两例受试者都观察到肿瘤缩小（EGFR 外显子 19 缺失的受试者缩小了27%，EGFR p.L858R 突变的受试者缩小了16%）。
结论
ONT联合方案的安全性可控，并且在 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者中具有良好的初步疗效，试验将继续进行。
应用cfDNA检测偶发致病性胚系变异的NSCLC患者的临床/分子谱
介绍
遗传因素在多种癌症的发生发展中起着关键作用。初步研究显示，体内遗传易感基因中的某些致病性胚系变异（PGV）与肺癌 （LC） 遗传易感性相关。液体活检能够识别NSCLC患者的偶发 PGV （iPGV），但迄今为止，NSCLC患者 PGV的发生频率和临床/分子特征尚不清楚。本次WCLC会议上一项研究报告了在 cfDNA 中检测到的 iPGV 以及晚期NSCLC携带者的临床/分子谱。
方法
对 2020 年 10 月至 2021 年 12 月在常规临床治疗中进行 Guardant360 检测的NSCLC患者的基因组结果进行回顾性调查。 iPGV 被定义为在已知会增加终生癌症风险的选定基因中存在的非同义/非临床意义不明（VUS）的变异，且变异等位基因频率 （VAF） >30%，通过专有的生物信息学途径定义其致病性。从检测申请表中提取临床因素。驱动基因包括 EGFR/KRAS/BRAF/MET/HER2 中的体细胞突变 （m）、ALK/ROS1/RET/NTRK1-3 中的融合 （f） 和 HER2/MET 中的扩增 （a）。
结果
在 31126 名患者中有721 名患者具有 iPGV； 54% 为女性，中位年龄为 64 岁；80%为腺癌。其中，92%在同源重组修复 （HRR） 通路中鉴定出 iPGV，3%在错配修复 （MMR） 通路中鉴定出，5% 在 EGFR iPGV （T790M） 中鉴定出。 ATM 是最常见的 iPGV，其中剪接位点改变是主要变异。这些患者的特征总结在下表 。
HRR 通路iPGV患者中位年龄为 69 岁，除FANCA/RAD51D（多见于女性）外，男女比例相似。高达62%的病例有一个体细胞驱动突变；以 KRASm/EGFRm 最为常见。MMR通路iPGV患者的中位年龄为74岁；除 MSH6 外，主要见于男性，体细胞突变为KRASm/BRAFm。EGFR T790M-iPGV患者的中位年龄为62岁，主要见于女性；所有病例均为体细胞 EGFRm。在 iPGV 人群与总体人群中未观察到相关的临床差异。相比之下，iPGVs 携带者的体细胞驱动突变是变化的，尤其是HRR 通路中的 ATM/CHEK2、MMR 通路中的 MLH1/MSH2 以及所有gEGFR病例。
结论
这项大型队列研究通过cfDNA 鉴定出涉及HRR/MMR/EGFR 通路的 iPGV，在 NSCLC 的临床特征上没有相关差异。然而，体细胞分子谱似乎有所不同，驱动因子改变的比例更高。体细胞 KRASm 在 HRR/MMR 通路中富集；体细胞EGFRm在gEGFR通路中起关键作用。该分子谱可为建立NSCLC基因检测标准提供相关信息。
JIN-A02，一种高效的第4代EGFR-TKI，靶向治疗NSCLC中的EGFR C797S三重突变
介绍
EGFR基因突变是晚期NSCLC患者最常见的驱动基因突变类型，在亚洲人群中发生率可达50%。尽管 EGFR-TKI已在临床上广泛应用，但是通常会在12-18 个月后因获得性耐药而出现疾病进展。位于EGFR酪氨酸激酶结构域的C797S突变被认为是EGFR不可逆抑制剂的主要耐药机制，目前尚未获批针对 EGFR C797S 突变的靶向疗法，以解决未满足的临床需求。JIN-A02是一种新型的口服靶向C797S突变的第四代EGFR-TKI，在携带EGFR双重突变或三重突变（Ex19Del/T790M或Ex19Del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。
方法
采用过表达人 EGFR 突变体或人 EGFR 野生型 (WT) 的 Ba/F3 细胞系和携带 EGFR 突变的病人来源的细胞 (PDC) 系检测JIN-A02的抑制活性。体内疗效试验采用EGFR三重突变体（Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S） 异种移植小鼠模型。
结果
JIN-A02 强烈抑制了携带ex19del/T790M/C797S （IC50=51.0 nM） 和 L858R/T790M/C797S （IC50=49.2 nM）Ba/F3 的细胞活性。JIN-A02在双突变体（ex19del/T790M 的 IC50=12.3，L858R/T790M 的 IC50=5.3 nM）和单突变体（ex19del 的 IC50=3.2 nM，L858R 的 IC50=9.1 nM）中显示出与奥希替尼相当的疗效。此外，JIN-A02 对具有罕见 EGFR 突变的肿瘤细胞也有效（ex19del/T790M/L718Q 的 IC50=102 nM，L858R/T790M/L718Q 的 IC50=62.1 nM）。 JIN-A02 在 PDC 模型中疗效显著。在 YU-1097 细胞中（这是一种含有 EGFR ex19del/T790M/C797S 突变的PDC），JIN-A02 对 EGFR ex19del/T790M/C797S 的抑制作用比奥希替尼更强（JIN-A02 的 IC50=61.5 nM，奥希替尼的 IC50=3360 nM），同时在很大程度上保留 了EGFR WT A549 细胞中的 EGFR WT 活性 （IC50=742.4 nM）。在ex19del/T790M/C797S异种移植小鼠模型的Ba/F3细胞中，JIN-A02以50 mg/kg和60 mg/kg剂量每日重复给药可以显著抑制肿瘤生长(TGI分别为91.7%和95.7%)。在 YU-1097 PDC异种移植模型中，以50 mg/kg剂量重复口服JIN-A02 39天可导致肿瘤显著退缩(TGI=132.9%)，而接受奥希替尼(25 mg/kg，每日一次)治疗的小鼠的肿瘤生长不受EGFR突变的影响。JIN-A02在10 mg / kg和50 mg / kg时发挥抗肿瘤作用，呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。
结论
这些临床前研究表明JIN-A02是一种潜在的、具有高效性和选择性的第四代EGFR-TKI。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括EGFR单突变和双突变）显示出强大的活性。对目前没有替代治疗方法的L718Q突变同样有效。JIN-A02有望为先前EGFR-TKI后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，以检验其临床疗效和安全性。
第 4 代 EGFR-TKI——BBT-176用于 EGFR TKI 治疗后进展的 NSCLC的疗效：1 期研究的药代动力学（PK）、安全性和有效性
介绍
EGFR-TKI 是 EGFR 突变晚期 NSCLC 的标准治疗方法。耐药是EGFR-TKI治疗的主要障碍，其具体机制的探讨尤为重要。其中EGFR C797S突变是驱动耐药机制发生的重要突变。目前对于携带 EGFR C797S 耐药突变的患者尚未获批相关药物。BBT-176 是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂，其设计旨在抑制携带C797S突变的EGFR，并在细胞和动物功效模型中显示出低纳摩尔 IC50 值。
方法
1 期研究旨在确定PK参数、安全性、推荐的 2 期剂量 （RP2D） 并探索BBT-176的疗效。研究纳入了先前接受过至少一种 EGFR- TKI 治疗的携带 EGFR 突变的NSCLC患者，并通过影像学研究进行检验，每 6 周接受一次 Guardant 液体活检。 受试者每天口服一次BBT-176 ，剂量从 20 mg到 600 mg，直到疾病进展或不能耐受。贝叶斯线性回归模型用于指导剂量递增，允许患者内剂量递增。
结果
截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治疗。在五例患者的血液中检测到三重突变的EGFR 基因（Ex19del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）。药物暴露显然与剂量成正比，并且在 QD 给药的治疗范围内。常见的TRAE为恶心（n=5）、呕吐（n=3）、腹泻（n=3）、皮疹（n=4）、瘙痒（n=2）、淀粉酶升高（n= 2），脂肪酶增加（n=2）。到目前为止，没有报告由于 TRAE导致的剂量限制性毒性或治疗中止。在 3 例患者中观察到 EGFR 突变等位基因频率降低，包括非经典Ex19del和T790M。这些变化与两例患者的肿瘤缩小相关。两例携带Ex19del/T790M/C797S 三重突变的患者在靶病变和非靶病变中均表现出影像学改善。表中总结了代表性患者的临床结果。
结论
BBT-176每日连续给药耐受性良好，毒性可控。可以通过分子状态选择患者以及液体活检的动态监测进一步评估BBT-176的有效性。计划在确定RP2D后继续探索 （NCT04820023）。
排版编辑：肿瘤资讯-Kate
苏公网安备32059002004080号
