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WCLC22｜JIN-A02，一种高效的第4代EGFR-TKI，靶向治疗NSCLC中的EGFR C797S三重突变

2022年07月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC官网公布了部分摘要，一项研究结果显示JIN-A02是一种新型的口服靶向C797S突变的第四代EGFR-TKI，在携带EGFR双重突变或三重突变（Ex19Del/T790M或Ex19Del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。

介绍

EGFR基因突变是晚期NSCLC患者最常见的驱动基因突变类型，在亚洲人群中发生率可达50%。尽管 EGFR-TKI已在临床上广泛应用，但是通常会在12-18 个月后因获得性耐药而出现疾病进展。位于EGFR酪氨酸激酶结构域的C797S突变被认为是EGFR不可逆抑制剂的主要耐药机制，目前尚未获批针对 EGFR C797S 突变的靶向疗法，以解决未满足的临床需求。JIN-A02是一种新型的口服靶向C797S突变的第四代EGFR-TKI，在携带EGFR双重突变或三重突变（Ex19Del/T790M或Ex19Del/T790M/C797S）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。

方法

采用过表达人 EGFR 突变体或人 EGFR 野生型 (WT) 的 Ba/F3 细胞系和携带 EGFR 突变的病人来源的细胞 (PDC) 系检测JIN-A02的抑制活性。体内疗效试验采用EGFR三重突变体（Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）异种移植小鼠模型。

结果

JIN-A02 强烈抑制了携带ex19del/T790M/C797S （IC50=51.0 nM）和 L858R/T790M/C797S （IC50=49.2 nM）Ba/F3 的细胞活性。JIN-A02在双突变体（ex19del/T790M 的 IC50=12.3，L858R/T790M 的 IC50=5.3 nM）和单突变体（ex19del 的 IC50=3.2 nM，L858R 的 IC50=9.1 nM）中显示出与奥希替尼相当的疗效。此外，JIN-A02 对具有罕见 EGFR 突变的肿瘤细胞也有效（ex19del/T790M/L718Q 的 IC50=102 nM，L858R/T790M/L718Q 的 IC50=62.1 nM）。 JIN-A02 在 PDC 模型中疗效显著。在 YU-1097 细胞中（这是一种含有 EGFR ex19del/T790M/C797S 突变的PDC），JIN-A02 对 EGFR ex19del/T790M/C797S 的抑制作用比奥希替尼更强（JIN-A02 的 IC50=61.5 nM，奥希替尼的 IC50=3360 nM），同时在很大程度上保留了EGFR WT A549 细胞中的 EGFR WT 活性（IC50=742.4 nM）。在ex19del/T790M/C797S异种移植小鼠模型的Ba/F3细胞中，JIN-A02以50 mg/kg和60 mg/kg剂量每日重复给药可以显著抑制肿瘤生长(TGI分别为91.7%和95.7%)。在 YU-1097 PDC异种移植模型中，以50 mg/kg剂量重复口服JIN-A02 39天可导致肿瘤显著退缩(TGI=132.9%)，而接受奥希替尼(25 mg/kg，每日一次)治疗的小鼠的肿瘤生长不受EGFR突变的影响。JIN-A02在10 mg / kg和50 mg / kg时发挥抗肿瘤作用，呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。

结论

这些临床前研究表明JIN-A02是一种潜在的、具有高效性和选择性的第四代EGFR-TKI。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括EGFR单突变和双突变）显示出强大的活性。对目前没有替代治疗方法的L718Q突变同样有效。JIN-A02有望为先前EGFR-TKI后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，以检验其临床疗效和安全性。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Kate