本文精选6篇在2022年6月份发表的结直肠癌领域文献。
改良氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康联合帕尼单抗对比氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂联合帕尼单抗治疗 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌患者：GONO开展的Ⅲ期TRIPLETE研究[1]
TRIPLETE研究是一项前瞻性、开放性、III期试验，纳入既往未经治疗的不可切RAS/BRAF 野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者，按照1：1随机接受mFOLFOX/帕尼单抗（对照组）或mFOLFOXIRI/帕尼单抗（试验组）治疗12个周期，之后接受氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）/帕尼单抗治疗直至疾病进展（图1）。旨在探索RAS/BRAF wt mCRC初始治疗联合帕尼单抗时，强化的mFOLFOXIRI化疗方案是否可在FOLFOX的基础上增加活性。主要终点是根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。
图1：研究设计
自2017年9月至2021年9月，意大利57个研究中心入组435例患者（对照组/试验组：217/218）。试验组的160例（73%）患者和对照组的165例（76%）患者达到RECIST缓解（OR 0.87，95%CI，0.56-1.34，P=0.526）。早期肿瘤退缩率ETS（57%/58%，P=0.878）、缓解深度（中位值：48%/47%，P=0.845）以及R0切除率（25%/29%，P=0.317)均无差异（图2），无进展生存期（PFS）也无显著差异（12.7个月 vs 12.3个月，HR：0.88，95%CI，0.70-1.11，P=0.277)（图3）。
图2： A.ORR和疾病控制率（DCR）; B.ETS
图3：PFS
在安全性方面，试验组有151例（69%）和对照组有121例（57%）报告了3-4级不良事件（AE）。最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少症（试验组32% vs对照组20%）、腹泻（23% vs 7%）、痤疮样皮疹（19% vs 29%）、口腔炎（7% vs 7%）、低钾血症（7% vs 4%）和疲乏（7% vs 2%）。试验组报告了3例因治疗相关AE导致的死亡（1例患者出现败血症和2例患者出现腹泻），对照组未发生因AE导致的死亡。
研究未达到主要研究终点，结果表明RAS/BRAF wt mCRC一线治疗采用强化化疗联合帕尼单抗方案并没有提供额外获益，此外会增加胃肠道毒性。
小编说：在RAS/BRAF wt mCRC患者的姑息一线治疗中，当与靶向药物联合使用时，尚未确定提高化疗强度是否能够进一步提高疗效。TRIPLETE研究结果表明，与双药化疗相比，三药化疗并未显示附加价值，mFOLFOX联合抗EGFR单抗的疗效已经足够。而当细胞减灭术是一线治疗的治疗目标时（即在潜在可切除或症状性疾病的情况下），由于需要强烈治疗方案来快速诱导肿瘤缩小，此时三药化疗联合抗EGFR单抗可能更有价值。在今年ASCO GI报道的DEEPER研究中，西妥昔单抗+三药化疗方案一线治疗RAS wt mCRC 在主要终点缓解深度（DpR）中显著优于贝伐珠单抗+三药化疗方案[ 57.4% vs 46% （P=0.001） ]；并且在有/仅肝转移患者、左半肿瘤或年龄<70岁的患者中具有更佳DpR，表明西妥昔单抗+三药化疗方案可用于适合强烈治疗的RAS/BRAF wt mCRC的转化治疗，CSCO指南也对该方案做了Ⅲ级推荐。
FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗老年RAS wt mCRC患者的疗效：随机研究FIRE-3的分析[2]
本项FIRE-3研究的回顾性分析根据患者年龄和原发肿瘤部位评估FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效。根据原发肿瘤部位分层后，比较年轻（<65岁）和老年（≥65岁）患者的研究终点ORR、PFS和总生存期（OS）之间的差异。 结果显示老年RAS wt患者的OS显著短于年轻患者（25.9个月vs 29.3个月，HR 1.29；P=0.02）（表1）。
表1：研究终点ORR、PFS和OS
此外，老年患者中右半肿瘤的比例显著更高（27.1% vs 17.9%；P=0.029）。年轻患者的二次切除率在数值上高于老年患者（25.4% vs. 17.6%，P=0.068）。与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组中的老年患者接受手术切除术的可能性更小（13.1%vs. 26%；P=0.02）。
图4：在RAS wt患者中根据二次切除分析的年龄相关OS
老年左半肿瘤患者表现出西妥昔单抗获益更优的趋势（33.2个月 vs 27.5个月，HR 0.86；P=0.38）。在右半原发性肿瘤患者中，与贝伐珠单抗组相比，老年患者似乎无法从西妥昔单抗治疗中获益（16.6个月vs 23.6个月，HR 1.1；P=0.87），而年轻患者有获益趋势（21.9个月vs 16.4个月，HR 1.5；P=0.31）（图5）。
图5：在RAS wt患者中根据治疗组分析的年龄相关OS
值得注意的是，为了排除治疗较少导致老年患者生存期较短的可能性，研究检查了治疗周期数以及进一步的治疗线数。老年患者接受的FOLFIRI/西妥昔单抗与FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗周期数（12.7 vs 12.9）与年轻患者（13.1 vs 14.5）相似。此外，接受二线和三线化疗的患者百分比在年轻和老年患者之间无显著差异。与年轻患者相比，≥65岁年龄队列的OS显著缩短，该效应可能是多因素的：首先，这可归因于老年患者中右半肿瘤的比例较高；其次，年轻患者表现出较高的二次切除率趋势，而二次切除与更好的OS相关。
总体而言，FIRE-3研究中，与年轻患者相比，老年患者的OS通常较短。这可以通过老年患者较高的右半肿瘤比例和较低的二次切除率来解释。在老年RAS wt mCRC患者中，靶向治疗的疗效取决于肿瘤位置。
小编说：随着年龄的增长，CRC的发病率有增高趋势，但目前几乎没有临床试验单纯针对较高年龄的患者进行治疗探索。因此，针对这部分患者的循证治疗仍然是一个尚未解决的问题。现行指南建议按是否可接受强化治疗对患者进行分层，不仅按照年龄，还按照适合度。本研究结果提示西妥昔单抗在年轻患者的治疗中具有优势，这可能与老年患者中较高的右半肿瘤比例和较低的二次切除率有关。在老年RAS wt mCRC患者人群中，抗EGFR和抗VEGF靶向治疗在总体人群中产生的结果相当，同时数据表明西妥昔单抗的治疗在左半老年患者中产生了更好的结局，继续夯实了抗EGFR治疗在左半肠癌中的重要价值。
早发性转移性结直肠癌患者接受以帕尼单抗为基础的先期治疗策略：VALENTINO研究中的总体人群和性别特异性结果[3]
VALENTINO研究是一项开放标签、多中心的随机Ⅱ期研究， RAS wt mCRC患者随机入组后首先接受8个周期的FOLFOX/帕尼单抗一线诱导治疗，随后序贯两种基于帕尼单抗的维持方案（5-FU/LV+帕尼单抗或帕尼单抗单药）至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意书，旨在探索两种维持治疗方案之间的疗效差异。此研究进行了计划外的事后分析，目的是评估入组时不同年龄分层的患者在疗效、安全性和对健康相关QoL影响方面的差异。在入组的229例患者中，35例（15%）患有早发性（EO）mCRC[定义为< 50岁]，这部分患者中女性比例较高，原发灶切除率较低。EO mCRC和非EO mCRC人群的中位PFS和OS分别为10.9 vs 10.8个月（P=0.593）和28.1 vs 27.5个月（P=0 .865）（图6）。
在按年龄和维持治疗方案分层的分析中，EO mCRC患者与其他患者相比，不同维持治疗方案对生存结局的影响在PFS和OS方面无显著差异。EO mCRC和非EO mCRC人群的ORR和DCR为74% vs 65%（P=0.337）和97% vs 81%（P=0.013）。
图6：总人群中根据发病年龄分层PFS（A）和OS（B）的KM曲线
在年轻患者中，显示了化疗相关AE（特别是贫血）增加的趋势，同时报告了抗EGFR相关低镁血症显著降低和皮疹增加（表2）。在EO mCRC和RASwt患者中，发现在选择维持策略时，不同年龄分层患者的生存结局没有差异。治疗相关AE的管理应考虑年龄和性别的不同毒性特征。
表2：AE
综上，在VALENTINO研究的事后分析显示<50岁和≥50岁患者的生存结局无显著差异，但毒性特征存在差异。结果支持根据年龄和性别采用不同的毒性管理/预防方法，而不是强化/调整维持治疗方案。
在BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者中，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗早期治疗获益：原发肿瘤的位置是否重要？[4]
本研究在纳入296例接受一线三药或双药±贝伐珠单抗治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的大型真实世界数据集中，评价了原发肿瘤部位和ECOG-PS对于治疗结局的影响。在1162份样本的独立队列中进一步研究了右半和左半BRAFV600E突变CRC之间的生物学差异。
结果显示，在PFS（P=0.010）和OS（P=0.003）方面，显示了三药组和两药组在原发肿瘤位置和治疗强度存在显著交互作用（图7），同时，三药方案在右半患者中获益，在左半患者中可能具有不利效应（图8）。
图7：根据肿瘤位置和ECOG-PS分析PFS和OS的森林图
图8：根据肿瘤位置和治疗方案分析的PFS和OS
未观察到ECOG-PS和化疗药物之间的交互作用。在微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）人群中，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗与含奥沙利铂的双药方案±贝伐珠单抗相比，观察到一致的肿瘤位置相关亚组效应趋势（PFS和OS的P值分别为0.097和0.16）。在MSS/pMMR肿瘤中，BM1亚型在右半mCRC中更普遍（P=0.0019，q=0.0139）。在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）人群中未观察到肿瘤位置间的差异。
总体而言，本项真实世界数据支持FOLFOXIRI±贝伐珠单抗仅用于BRAFV600E突变的右半肿瘤mCRC患者。
小编说：目前，BRAFV600E突变型mCRC患者的一线治疗方案指南推荐FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（bev），主要基于Ⅲ期TRIBE研究的亚组分析结果。然而，Ⅲ期TRIBE2研究和一项纳入了5项随机研究的荟萃分析（Cremolini C,et al. JCO 2020）在评估三药/bev与双药（FOLFOX或FOLFIRI）/bev疗效差异时并未证实这些数据，并且提示了原发肿瘤位置对于三药/bev疗效的影响，其中左半BRAF突变患者似乎从治疗强化中产生了有害效应。这提示我们，在BRAF突变mCRC患者的治疗中，肿瘤位置可能仍然是选择靶向药的考虑因素。
康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合比美替尼治疗BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者：来自意大利多中心的真实数据[5]
这项真实世界研究于2019年5月启动，在21家意大利中心接受治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中评价康奈非尼联合西妥昔单抗+/-比美替尼的安全性和疗效。结果表明在纳入的133例患者中，97例（73%）接受康奈非尼加西妥昔单抗（双靶疗法），36例（27%）接受相同疗法加比美替尼（三靶疗法）。大多数患者ECOG-PS为0-1（86%）、右半原发性肿瘤（69%）和同时性疾病（66%），20例（15%）为dMMR/MSI-H，多达44例（34%）患者既往接受过二线或以上治疗，大多数患者既往接受过奥沙利铂和抗VEGF治疗（分别为92%和82%)。患者的中位治疗周期为4个周期（范围1-19）。在分析时，共有27例（20%）患者仍在接受治疗，而106例（80%）中止治疗，主要原因是疾病进展（74%），少数情况是因为AE（4%）或其他与治疗无关的原因（2%）。最常见的不良事件为虚弱（62%）和抗EGFR相关皮疹（52%）。三靶治疗组任何等级恶心（P=0.03）、呕吐（P=0.04）和腹泻（P=0.07）的频率更高，而黑色素细胞痣不太常见（P=0.06）（表3）。
表3：AE
对于总人群的肿瘤缓解而言，ORR和DCR分别为23%和69%，三靶治疗组在数值上更高（ORR 31% vs.17%，P=0.12；DCR 78% vs.65%，P=0.23）。中位随访时间为10.8个月，中位PFS为4.5个月，三靶与双靶治疗组之间无显著差异（4.2个月vs 4.6个月；HR 1.12 （95%CI 0.74-1.69）；P=0.59）。中位OS为7.2个月，三靶与双靶治疗组之间的中位OS相似（7.1个月vs 7.2个月；HR 1.17（95%CI 0.73-1.86）；P=0.50）（图9）。
图9：PFS和OS
在多变量分析中，较差的ECOG-PS、腹膜转移和既往二线或以上治疗证实了其与不良预后的独立相关性（表4），是PFS和OS的独立不良预后因素。
表4：PFS和OS的单变量和多变量分析
研究验证了真实世界多中心队列的安全性和疗效数据与BEACON研究中报道保持一致，而且一般状况良好且未接受过多线治疗的患者更有可能从治疗中获益，建议靶向策略的使用不应延迟至后续治疗。
BRAFV600E突变转移性结直肠癌对EGFR/BRAF抑制剂耐药的分子机制[6]
EGFR和BRAF的联合抑制在BRAFV600E突变mCRC患者中显示了显著的临床获益。然而，肿瘤可能不可避免地对靶向治疗产生耐药性，从而限制缓解率和持久性。本研究旨在确定BRAFV600E突变的mCRC中与EGFR/BRAF抑制剂内在和获得性耐药相关的基因改变，在靶向治疗前后，对接受EGFR/BRAF±MEK抑制剂治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的肿瘤组织和血浆样本中的520个癌症相关基因进行靶向测序。
本研究共纳入25例BRAFV600E突变的mCRC患者，最终对来自24例患者的样本进行测序发现，TP53（91.6%）、RNF43（33.3%）, LRP1B（29.1%）、SMAD4 (29.1%)、PIK3CA (25.0%)、和APC（25.0%）在BRAFV600E突变mCRC中最常发生改变，Wnt信号通路的突变特征与BRAF wt mCRC有显著差异。研究根据最佳缓解和PFS将患者分为两组：完全缓解/部分缓解（CR/PR）或PFS超过4.00个月（队列的中位PFS）的患者归类为临床获益组（n=13），而其他患者归类为非获益组（n=11）。其中RNF43是两组间唯一有差异的突变基因，RNF43突变者（n=8）比野生型更有可能从EGFR/BRAF抑制剂中获得临床获益（87.5%与37.5%，P=0.034）（图10）。
图10：与临床获益相关的遗传特征 （a）获益组和非获益组的RNF43突变 （b）RNF43突变型和RNF43wtBRAFV600E突变型mCRC的PFS （c）RNF43突变型和RNF43wtBRAFV600E突变型mCRC的OS
研究进一步探索了可能在通路水平预测BRAFV600E突变mCRC治疗效果的遗传特征。治疗前6例患者检测到受体酪氨酸激酶（RTK）基因的改变（1例EGFR扩增，1例MET扩增，1例RET扩增，1例ERBB2扩增，1例ERBB2错义突变，2例NTRK突变）。6例患者中仅1例从EGFR/BRAF抑制剂中获益，疾病稳定持续4.51个月，提示PI3K通路和TGF-β通路相关基因突变与靶向治疗的临床获益无关。
此外，在EGFR/BRAF靶向治疗后疾病进展的23例患者中，12例患者检测到至少一种获得性耐药相关突变。获得性突变最常见于丝裂原活化蛋白激酶通路相关基因（n=9），包括KRAS（G12D和Q61H/R）、NRAS（Q61L/R/K和扩增）、BRAF（扩增）和MEK1（K57T）。疾病进展后分别有3例和1例患者出现MET扩增和PIK3R1 Q579fs突变。这些结果强调了MAPK信号通路再激活在BRAFV600E突变的mCRC耐药发展中的意义。
获得性耐药的潜在机制主要在双靶和三靶治疗方案之间共享，在治疗中加入MEK抑制剂不能克服上游改变（如RAS突变）带来的耐药性。有研究证明，ERK抑制剂可以抑制具有MAPK通路基因改变的耐药亚克隆BRAF突变CRC细胞系的生长，是一种有前景的治疗策略，目前已经有正在进行的临床试验评价含ERK抑制剂的组合方案在治疗BRAFV600E突变CRC的疗效（NCT04294160和NCT02867270）。
总体而言，研究确定RNF43突变为潜在的生物标志物，预测BRAFV600E突变mCRC对EGFR/BRAF抑制剂的获益。此外还揭示了MAPK通路相关基因、RTK基因和PIK3R1的获得性突变是mCRC对EGFR/BRAF抑制剂耐药的重要分子标志，为克服BRAFV600E突变mCRC患者对EGFR/BRAF抑制剂耐药的策略提供了新见解。因此，应在CRC靶向治疗前和治疗过程中监测基因改变，并针对不同耐药机制的患者建立个性化治疗。
本期关键信息总结：
1. TRIPLETE研究结果表明RAS/BRAF wt mCRC一线治疗采用帕尼单抗联合强化化疗方案并没有提供额外获益，此外会增加胃肠道毒性。
2. FIRE-3研究显示老年患者的OS与年轻患者相比通常较短，这可以通过老年患者较高的右半肿瘤比例和较低的二次切除率来解释，提示在老年RAS wt mCRC患者中，靶向治疗的疗效取决于肿瘤位置。
3. 在VALENTINO研究的事后分析中，作者报告<50岁和≥50岁患者的生存结局无显著差异，但显示毒性特征存在差异，结果支持根据年龄和性别采用不同的毒性管理/预防方法，而不是强化/调节治疗方案。
4. 一项来自欧美真实世界数据支持FOLFOXIRI±贝伐珠单抗仅用于BRAFV600E突变的右半肿瘤mCRC患者。
5. 一项意大利真实世界研究证实了真实多中心队列的安全性和疗效数据和BEACON研究报道康奈非尼比美替尼一致，而且一般状况良好且未接受过多线治疗的患者更有可能从治疗中获益，提示靶向策略的使用不应延迟至后续治疗线。
6. 在BRAFV600E突变的mCRC中，研究发现多种基因改变与临床获益和对EGFR/BRAF抑制剂的耐药性相关，为克服BRAFV600E突变mCRC患者对EGFR/BRAF抑制剂耐药的策略提供了新见解。
[1] Rossini D, et al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022 Jun 6:JCO2200839. doi: 10.1200/JCO.22.00839. Epub ahead of print. PMID: 35666229.
[2] Fischer LE, et al. Efficacy of FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab in 1st-line treatment of older patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: an analysis of the randomised trial FIRE-3. Br J Cancer. 2022 May 30. doi: 10.1038/s41416-022-01854-y. Epub ahead of print. PMID: 35637412.
[3] Raimondi A, et al. Early onset metastatic colorectal cancer in patients receiving panitumumab-based upfront strategy: Overall and sex-specific outcomes in the Valentino trial. Int J Cancer. 2022 Jun 9. doi: 10.1002/ijc.34156. Epub ahead of print. PMID: 35678328.
[4] Moretto R, et al. Benefit from upfront FOLFOXIRI and bevacizumab in BRAFV600E-mutated metastatic colorectal cancer patients: does primary tumour location matter? Br J Cancer. 2022 Jun 3. doi: 10.1038/s41416-022-01852-0. Epub ahead of print. PMID: 35665778.
[5] Boccaccino A, et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib in patients with BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer: real-life data from an Italian multicenter experience. ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100506. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100506. Epub 2022 Jun 10. PMID: 35696748.
[6] Xu T, et al. Molecular mechanisms underlying the resistance of BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer to EGFR/BRAF inhibitors. Ther Adv Med Oncol. 2022 Jun 16;14:17588359221105022. doi: 10.1177/17588359221105022. PMID: 35747165; PMCID: PMC9210093.
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