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张瑾教授：Ribociclib将内分泌治疗推向靶向新时代，MONALEESA系列研究树立HR+乳腺癌治疗新标准！

2022年08月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前在全球范围内，乳腺癌仍然是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中约有2/3为HR+/HER2-乳腺癌。对于复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者而言，有效且长期耐受性良好的治疗手段不仅能延长其生存期，同时还有望最大程度的减少治疗对生活质量的影响。CDK4/6抑制剂的问世为HR+/HER2-乳腺癌的治疗带来巨大突破。【肿瘤资讯】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，从CDK4/6抑制剂Ribociclib的重要研究数据谈起，细说CDK4/6抑制剂的最新研究进展，以及围绕Ribociclib治疗的创新探索将为中国乳腺癌患者带来的潜在获益。

张瑾

主任医师、教授、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任

中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任

欧洲肿瘤学会（ESMO）乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国医师协会外科医师分会乳腺癌专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长

中国女医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员

天津市医学会肿瘤分会副主任委员

天津市卫健委外科质控中心副主任

宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长

MONALEESA系列研究树立HR+晚期乳腺癌治疗新标准

目前，CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的首选方案。Ribociclib是一种口服CDK4/6抑制剂，能够高度特异性的抑制CDK4/6（对于CDK4的选择抑制要高于CDK6），从而恢复细胞周期控制并阻断肿瘤细胞的增殖。MONALEESA系列三项Ⅲ期随机对照临床试验（MONALEESA-2/3/7）的成功，充分支持Ribociclib在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用。

MONALEESA-2：MONALEESA-2研究比较了Ribociclib或安慰剂联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌668例。研究中期分析结果显示，Ribociclib组显著延长患者PFS（25.3个月 vs. 16.0个月，HR=0.57，p＜0.0001）。近期更新的最终OS分析结果再一次证实了Ribociclib+来曲唑治疗带来的显著获益：Ribociclib组与安慰剂组患者相比，中位OS分别为63.9个月和51.4个月（HR=0.76，p=0.008）。两组患者6年生存率分别为44.2%和32%。
MONALEESA-3：MONALEESA-3研究评估了Ribociclib或安慰剂联合氟维司群一线/二线治疗男性或绝经后女性HR+/HER2-晚期乳腺癌726例。2018年JCO杂志发表的研究结果显示，Ribociclib组与安慰剂组患者PFS结果达到显著性差异（20.5个月 vs. 12.8个月，HR=0.59，p＜0.001）。后续描述性分析的结果显示，一线亚组Ribociclib组患者的中位PFS延长至33.6个月，对照组为19.2个月。根据今年ESMO BC年会最新更新结果，Ribociclib联合氟维司群一线治疗组患者对比安慰剂联合氟维司群组患者中位OS也存在显著性差异，分别为67.6个月和51.8个月（HR=0.67）。

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图：MONALEESA-3研究中两组患者生存数据差异

MONALEESA-7：MONALEESA-7研究评估了Ribociclib或安慰剂+戈舍瑞林+他莫昔芬或非甾体芳香酶抑制剂治疗绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌672例。2018年Lancet Oncology发表的研究结果显示，与安慰剂组相比，Ribociclib组的中位PFS延长10.8个月（23.8个月 vs. 13.0个月；HR=0.55，p<0.0001）；预设中期分析显示，两组患者中位OS达到统计学显著差异。其中，试验组未达到中位OS，对照组为40.9个月（HR=0.71，p=0.01）。后续更长时间随访的更新分析显示，Ribociclib组患者的中位OS为58.7个月，安慰剂组为48.0个月（HR=0.76）。

需要强调的是，尽管哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利均靶向CDK4/6分子靶点，但由于药物本身不同的药代动力学/药效学特征，其疗效和安全性也有可能不同。截至目前为止，Ribociclib是唯一一种在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗（绝经前：MONALEESA-7；绝经后：MONALEESA-2）以及二线治疗（MONALEESA-3）中均取得一致性OS显著获益结果的CDK4/6抑制剂。

其中，MONALEESA-3研究一线亚组试验组登记的最新中位OS为67.6个月（与安慰剂相比，Ribociclib治疗组的中位OS延长了15.8个月，死亡风险相对降低了33%），这是截至目前为止所有在晚期乳腺癌患者开展的3期试验中报告的最长OS结果。

NATALEE研究：有望进一步破解HR+乳腺癌辅助治疗困境

HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险与患者肿瘤大小、淋巴结转移情况、基因表达特征等生物学行为具有密切关联。值得关注的是，中国HR+/HER2-早期中危/高危患者可能在接受内分泌治疗的第2至3年就面临复发风险，而在早期常规内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望进一步降低这部分人群的复发风险。

目前，Ⅲ期NATALEE研究（NCT03701334）正在探索Ribociclib联合内分泌治疗在辅助治疗中的疗效。该研究预计将在2023年产生初步结果。就研究人群而言，NATALEE研究纳入中危和高危乳腺癌（Ⅱ期或Ⅲ期EBC）人群进行分析，因此针对人群更广。此外，就研究设计而言，NATALEE研究中Ribociclib联合内分泌治疗的持续时间为3年，相较于其他CDK4/6抑制剂的辅助治疗研究，治疗持续时间更长（Penelope-B和PALLAS研究治疗时间分别为1年和2年；Monarch-E研究治疗时间为2年）；NATALEE研究中所使用的Ribociclib剂量相较于晚期治疗剂量更低，为400mg/天，服用3周停1周（MONALEESA系列3项研究中Ribociclib的起始剂量均为600mg/天，服用3周停1周）。

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图：NATALEE研究设计

MONALEESA系列研究的分析结果提示，Ribociclib联合治疗能够维持甚至提高患者健康相关生活质量（其中MONALEESA-7研究中Ribociclib组患者生活质量出现显著提高，ESMO-MCBS评分达到5分满分），而基于Ribociclib在晚期患者中显著的疗效、良好的安全性/耐受性以及对患者生活质量影响较小等特征，其在早期中危和高危患者中的应用也有望迎来重要突破。NATALEE研究结果的公布或许将进一步为我们揭示不同CDK4/6抑制剂是否存在疗效差异，以及CDK4/6抑制剂在早期患者中的治疗持续时间及剂量调整是否对疗效具有重要影响。

总体而言，基于Ribociclib在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的研究数据，Ribociclib正在引领HR+乳腺癌的治疗进入新阶段。针对Ribociclib的研究不仅从绝经后患者向绝经前患者推进，同样还在从晚期一线/二线治疗逐渐向早期治疗推进。期待NATALEE研究数据的出炉能够为HR+/HER2-早期中危和高危患者的辅助治疗带来新的洞见，也期待可以通过更长时间和较低剂量的CDK4/6抑制剂治疗方案，进一步降低HR+早期乳腺癌患者的短期和长期转移复发风险。

在研试验积极推动Ribociclib在中国患者中的临床应用

目前针对Ribociclib的中国桥接研究也正在积极进行中。LEE011A2206研究是一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探索Ribociclib联合内分泌治疗在中国绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。315例患者被随机（1:1）分配至Ribociclib联合治疗组（绝经前：NSAI+戈舍瑞林+Ribociclib；绝经后：来曲唑+Ribociclib）或安慰剂联合治疗组（绝经前：NSAI+戈舍瑞林+安慰剂；绝经后：来曲唑+安慰剂）。研究主要终点为PFS；次要终点包括OS、ORR、治疗安全性等。

图：LEE011A2206研究设计

我们知道，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，年轻/绝经前患者比例更高。LEE011A2206研究有望在MONALEESA系列研究的基础上，进一步验证Ribociclib为中国乳腺癌患者人群带来的生存获益。该研究也将为HR+/HER2-晚期一线乳腺癌的治疗带来更有效的治疗措施。

目前，复旦大学附属肿瘤医院积极地主导了LEE011A2206研究在中国的开展。期待Ribociclib能够为中国患者同样带来令人惊喜的疗效，为广大中国乳腺癌患者带来新的治疗希望！

MCC号KIS2208477有效期2023-08-08，资料过期，视同作废。

注：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。本资料目的在于提高疾病领域的相关知识，提高疾病认知的水平、非广告用途。

参考文献

[1] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2022 Mar 10;386(10):942-50.

[2] Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB)+ fulvestrant (FUL). Annals of Oncology. 2022 May 1;33:S194.

[3] Mayer, I. A. (2022). Abstract ES6-2: CDK4/6 for ER+. Cancer Research, 82(4_Supplement), ES6-2.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

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