近年来，乳腺癌的发病率逐年增加。HER2阳性乳腺癌因愈后不良、复发率高引起临床医生和科研人员的广泛关注。曲妥珠单抗的问世有效改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，但其心脏毒性仍是限制药物安全使用的重要因素。经过多年的临床应用，临床医生在心脏毒性的预防和干预措施方面积累了大量经验，为安全用药提供了保障。本文特邀山东省肿瘤医院的付慧医生以及杨奔医生对曲妥珠单抗诱导的心脏毒性及其临床应用与监测进行讲解。
正文
山东第一医科大学附属肿瘤医院 乳腺外科
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青年委员会委员兼秘书
山东省研究型医院协会乳腺分会青年学组委员
山东省妇幼保健协会乳腺专业委员会 委员
山东省老年学与老年医学学会乳腺专业委员会常务委员
北京乳腺病防治协会青年委员会委员
参与多项省级及市级基金，发表学术论文多篇
心脏毒性是曲妥珠单抗常见不良反应。在曲妥珠单抗说明书中明确警告曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。发生率＞1%的心脏器官疾病包括射血分数下降、室上性快速性心律失常、心力衰竭 (充血性) 、心肌病、心悸和心包积液。
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性(TIC,Trastuzumab-induced cardiotoxicity)临床表现
与蒽环类药物不同，曲妥珠单抗引起的心脏毒性并不是剂量依赖性的，不会发生在所有患者中，并且是可逆的[1]。左心室功能不全（LVD）和心力衰竭（HF）是癌症治疗中相对常见和严重的心脏毒性表现（21）。美国心脏评估委员会（Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC）将心脏毒性定义为以下表现之一：( 1) 整体功能或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数( left ventricular injection fraction，LVEF)降低; (2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF) 相关症状; (3)第3心音奔马律、心动过速等CHF 相关体征;(4) LVEF较基线降低≥5%且绝对值＜55%，伴CHF症状或体征; 或LVEF降低≥10%且绝对值＜55%，无症状或体征，以上满足 1 项即可诊断[2]。临床试验中通常认为LVEF降低10% 或绝对值<55% 即为治疗相关心脏毒性[3]。
TIC的发病率和危险因素
多项大型临床研究均报道了曲妥珠单抗具有心脏毒性[4-8] （见表1）。研究中TIC的发病率存在差异，其原因与不同临床试验中使用的心脏毒性检测标准，以及参与试验的患者基线情况存在差异有关。在 HERA 试验中未纳入前期有心脏事件的人群，因此心脏毒性事件发生率低于真实世界研究。
蒽环类药物的使用和患者伴随的心血管疾病也是发生 TIC 的危险因素。一些临床研究表明，既往使用过蒽环类药物似乎是心脏毒性恶化的最重要因素[9,10]。一项系统评价和荟萃分析显示，年龄≥60岁、高血压、吸烟、糖尿病、冠状动脉疾病家族史、冠状动脉疾病病史与TIC的发展密切相关[11]。此外，肥胖和超重也是一个重要的影响因素[12]。提示现有的心脏危险因素与曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中引起的心脏毒性存在相关性。
表 1.曲妥珠单抗诱导的心脏毒性。
其他抗HER2单抗诱导的心脏毒性
马吉妥昔单抗是一款人/小鼠嵌合型抗HER2 IgG1抗体，具有与曲妥珠单抗相似的抗增殖作用。通过优化修饰Fc段的5个氨基酸L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L，增强了结合并激活免疫细胞的能力。全球首个与曲妥珠单抗头对头比较的III期SOPHIA研究[13]显示：与曲妥珠单抗+化疗相比，马吉妥昔单抗+化疗可有效延长患者中位PFS(5.8 个月 vs 4.9个月, HR: 0.76，95%CI：0.59-0.98，p=0.03)。两组主要不良事件发生率、≥3级不良事件发生率相似。两组左心室功能障碍发生率均为3%，其中马吉妥昔单抗组≥3级发生率为1.1%，曲妥珠单抗组为0.4%(表2)。4例马吉妥昔单抗治疗的患者(1.5%)和6例曲妥珠单抗治疗的患者(2.3%)因监测到LVEF而延迟给药或停药。所有检测到的LVEF均无临床症状，且都是可逆的。
表2.SOPHIA III期研究中心脏安全性
伊尼妥单抗是中国首个仿创结合的抗HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗相比修饰了Fc段的2个氨基酸位点。III期HOPES研究采用伊尼妥单抗联合长春瑞滨对比长春瑞滨单药治疗未经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者[14]。治疗过程中监测LVEF降低至<50%的情况在试验组发生了3例，对照组发生了2例。试验组3例中2例LVEF较基线下降幅度较大（分别为36.9%和34.7%），但经暂停药物后均回升至>50.0%，另1例较基线下降幅度小（7.5%），监测其自行恢复至>50.0%。对照组2例LVEF下降均发生在序贯单药伊尼妥单抗治疗期，较基线下降幅度较小（分别为11.3%和13.2%），因肿瘤进展结束用药后随访恢复至>50%。研究中已排除了心功能左室射血分数（LVEF）<50%或有心脏疾病的患者，这可能是整体心脏不良事件发生率较低的原因。
山东省肿瘤医院 乳腺外科副主任医师
山东省抗癌协会青年理事会常务理事
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会委员、秘书
山东省医学会转化医学多学科联合委员会 委员
抗HER2单抗引起心脏毒性的机制较为复杂，曲妥珠单抗所引起的心脏毒性确切机制尚未阐明。诸多体内外研究显示这一过程涉及多种细胞和分子机制[15]。HER2受体除了在肿瘤细胞表达外，也在心肌细胞中表达，起到维持心肌细胞功能，修复心肌细胞损伤等重要作用。曲妥珠单抗与心肌细胞的HER2受体结合，可以激活MAPK和PI3K/AKT途径启动细胞凋亡程序，使心肌细胞受损[16-19]。 Fc段优化的大分子单抗，如马吉妥昔单抗，与曲妥珠单抗具有一致的Fab段，故保留了与HER2受体结合的能力，同时与曲妥珠单抗也具有相似的心脏毒性。此外，心肌细胞自噬的抑制和细胞代谢途径的改变是心脏毒性发展的潜在原因[20,21]。
在临床用药时，特别是首次使用曲妥珠单抗的患者，应做好全面的身体和病情评估，并在全用药周期做好监测。在曲妥珠单抗使用说明书[22]中强调：给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图或 MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可以帮助识别出现心功能不全的患者，包括 CHF症状和体征。基线时进行的心脏评估，治疗期间每 3 个月重复一次，终止治疗后每 6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后 24 个月。
若 LVEF 值相对基线下降 10 %，并且下降至 50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约 3 周内重复评估 LVEF。若 LVEF 无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的 CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每 6-8 周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。
经过二十年的临床应用，曲妥珠单抗已经改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗模式，有效延长了患者生存。随着用药经验的不断增加，心脏不良事件已经不再使医生患者闻之色变，而是一直提醒临床医生在用药前谨慎评估患者病情和身体状况，明确既往心血管病史、用药史，并在治疗过程中严密监测患者心脏功能，让患者最大程度的减少不良反应，延长缓解时间。而且在临床实践中，因为有了丰富的治疗经验和全面的监测、预防措施，心脏不良事件的发生率明显低于临床试验的报道，且多为1-2级不良事件。而有着与曲妥珠单抗类似结构的马吉妥昔单抗等大分子单抗，虽然也具有与曲妥珠单抗类似的心脏不良事件，但是有了曲妥珠单抗丰富的用药经验，相信可以发挥马吉妥昔单抗等大分子单抗最大的临床疗效。
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