2022年世界肺癌大会（WCLC）将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC吸引着全球专家学者的目光。在小细胞肺癌（SCLC）领域，新的联合方案和靶向治疗策略都是有前景的探索方向，本次WCLC会议上有多项临床研究令人期待。
Talazoparib(TALA)联合替莫唑胺(TMZ)治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的Ⅱ期研究分析（摘要号：OA12.03）
简介
Talazoparib(TALA)通过抑制多聚ADP核糖聚合酶(PARP)蛋白1和2以及“捕获”DNA 上的 PARP 表现出细胞毒性作用。在 SCLC 模型中，TMZ 联合 TALA 已被证明可增加抗肿瘤反应（Wainberg AACR 2016）。TALA联合TMZ作为ES-SCLC的二线治疗可能改善疾病相关结局。
方法
这是一项 2 期、开放标签、单臂研究，旨在评价TALA+TMZ在一线含铂方案治疗后复发或难治的ES-SCLC患者中的安全性和有效性。受试者在28天周期内每日口服TALA 0.75 mg（如果肌酐清除率 < 60 mL/min，则口服 0.5 mg），并在第1-5天口服TMZ 37.5 mg/m2。主要终点是基于 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率 (ORR)，而二线托泊替康的历史对照ORR为15%。28例可评价受试者中≥8例确认缓解的零假设被拒绝（ORR为29%）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间。探索性终点包括生物标志物研究，例如DNA损伤应答基因(DDR)状态和患者报告结果。采用Simon两阶段设计，使总入组人数达到28例可评价患者。
结果
共入组了31例受试者，其中 3 例由于不符合资格 (1) 或在首次疾病评估前提前撤回同意 (2) 而无法评估。 28 名可评估受试者中有 11 例（39.3%）达到了经证实的部分缓解。铂难治 (3/6)、铂耐药 (4/9) 和铂敏感亚组 (4/13) 的 ORR 相似。中位至缓解时间为 1.8 个月 (m)，DOR为 5.8个月，PFS为 4.5 个月，OS为 11.9个月。不良事件 (AE) 可控，≥ 3 级 AE为血小板减少症 (61.3%)、贫血 (54.8%)、中性粒细胞减少症 (41.9%) 和非典型肺炎 (3.2%)，这些不良事件对暂停给药或减量以及根据需要输血或生长因子支持反应良好。无细胞 DNA 和组织分析表明，试验受试者中无生殖系DDR突变，但在基线和治疗期间获得的体细胞 DDR 突变很常见。三例受试者仍在研究治疗中。
结论
该研究缓解率超出目标。这是第二个证明低剂量TMZ抑制PARP对SCLC有益的试验（参见 Farago Cancer Discovery 2019）。与目前获批的方案相比，适宜开展三期研究进一步论证该方案的有效性。
放化疗后纳武利尤单抗和替莫唑胺治疗广泛期小细胞肺癌的疗效：一项2期试验（摘要号：OA12.04）
简介
广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者在一线化学免疫治疗 (CIT) 进展后的治疗选择有限。替莫唑胺在 ES-SCLC 中具有活性，已被证明对晚期癌症患者具有免疫调节作用，但在 CIT 后的患者中尚无数据。本次WCLC会议上将报告纳武利尤单抗和替莫唑胺作为 CIT 进展后的第 2 线或第 3 线治疗 ES-SCLC 患者的最终分析结果。
方法
NCT03728361 是一项评估纳武利尤单抗联合替莫唑胺在 ES-SCLC 和神经内分泌肿瘤患者中疗效的非随机、多队列、单机构、开放标签的 2 期研究（单独报告）。符合条件的 ES-SCLC 患者在允许 CIT 和脑转移后出现疾病进展。受试者接受纳武利尤单抗 480 mg IV 和替莫唑胺 150 mg/m2，持续 5 天，28 天为一个治疗周期。主要终点是根据RECIST v1.1 评估的最佳总体缓解率 (BOR)。采用 Kaplan-Meier 方法评估PFS 和OS。使用 CTCAE v5 对不良事件进行分级。
结果
研究共入组27例患者，其中 11 例（41%）为铂类耐药，10 例（37%）患有脑转移（mCNS，表 1）； 25 例CIT 后进展的患者有资格进行主要终点分析。7/25 例既往 CIT 患者（28%, 95% CI：12, 49%）以及 8/27（30%）例患者（图 1）出现缓解，符合预定的疗效标准。 mPFS 为 2.4 个月（95% CI：1.9, 3.4）； mOS 为 6.3 个月（95% CI：3.7、9.8，表 1）。 OS 与治疗线数或 mCNS 无关。 mCNS 患者的 mOS 为 9 个月（95% CI：2.0, 11.4）。毒性类似于 CIT 治疗。
表1 患者基线特征
图1 自基线的肿瘤体积变化瀑布图
结论：
纳武利尤单抗联合替莫唑胺作为一线 CIT 后进展的ES-SCLC 患者二线和三线治疗以及在脑转移患者中显示出有希望的疗效。
DLL3靶向T细胞联合Tarlatamab治疗小细胞肺癌的Ⅰ期更新探索和首次扩展数据（摘要号：OA12.05）
简介
DLL3在大多数SCLC中过表达。Tarlatamab (AMG 757) 是一种半衰期延长的双特异性 T 细胞衔接器 (HLE BiTE®) ，可结合 DLL3 和 CD3，导致 T 细胞介导的肿瘤溶解。Tarlatamab治疗SCLC (NCT03319940) 的中期 1 期剂量探索研究显示出初步的疗效证据，具有可接受的安全性。本次WCLC会议上首次报告联合方案剂量探索和扩展队列的安全性、缓解率和生存率数据。
方法
Tarlatamab (0.003-100.0 mg) 每两周静脉内给药一次±阶梯剂量，用于≥1 个铂类方案后进展的 SCLC 患者。使用修改后的 RECIST 1.1标准评估抗肿瘤活性。使用 Kaplan-Meier 方法估计PFS和OS。通过免疫组织化学 (IHC) 评估肿瘤 DLL3 的表达。在血清样品中评估 T 细胞活化和细胞因子谱。
结果
截至 2022 年 1 月 13 日，102 例患者在剂量探索和扩展队列中接受了 ≥1 剂 tarlatamab，中位随访时间为 6.3 个月（范围，0.2-25.7）。中位年龄为 63 岁（范围，32-80），99% 的患者 ECOG PS 为 0-1，中位先前治疗线数为 2.0（范围，1-6）； 21.6% 患者为铂类难治性，49%的患者接受过 PD-1/PD-L1抑制剂。在可用样本中，通过 IHC (≥1%) 检测的DLL3 阳性率为96% (93/97) 的。中位治疗持续时间为 9.3 周（范围，0.1-77.3）。
93 例患者（91.2%）发生任何级别的治疗相关 AE（TRAE）：≥ 3 级（31.4%）、≥ 4 级（7.8%）和5 级（1.0%；一例患者患有肺炎）。细胞因子释放综合征（CRS）一般为 1 级； 12 例患者 (11.8%) 发生与治疗相关的 ≥2 级 CRS，1 例患者 (1.0%) 发生与治疗相关的3 级 CRS。 17例患者 (16.7%) 发生 ≥ 2 级治疗相关神经系统事件，7 例患者 (6.9%) 发生 3 级。未发生 4/5 级 CRS 或神经系统事件。 8 例患者 (7.8%) 发生与治疗相关的 ≥ 3 级中性粒细胞减少症，和 3例患者 (2.9%) 为4级；未发生发热性中性粒细胞减少症。3例患者（2.9%）因 TRAE（CRS、脑病和肺炎）而停用 tarlatamab。
确认和未确认的总体ORR为 24.0% (95% CI: 15.8, 33.7)；确认的ORR为 18.8%（95% CI：11.5, 28.0），包括 2例完全缓解（CR）和 16 例部分缓解（PR）。在已确认的缓解者中，中位至缓解时间为 1.79 个月（范围 1.15-7.43），中位缓解持续时间为 12.3 个月（95% CI：5.6, 14.8）。疾病控制率（疾病稳定/CR/PR）为51%（95% CI：40.6，61.4）。中位 PFS 为 3.5 个月（95% CI：2.1，4.6），中位 OS 为 12.3 个月（95% CI：7.2，NE）。将在会议中呈现更新的药代动力学和药效学结果。 [注：在首次给药后随访 6 个月的所有患者中计算 DOR/PFS/OS (n=85)；在≥ 9 周的患者中计算 ORR （n=96）]
结论
Tarlatamab 具有预期的和可控的安全性，并在重度预处理的确认缓解的SCLC人群中具有良好的应答持久性，表现出有希望的疗效。 PFS/OS与目前可用于复发性 SCLC 的其他疗法相比表现良好。 tarlatamab 3L+ 治疗SCLC 的 2 期研究 (NCT05060016)正在进行患者招募。
苏公网安备32059002004080号
