原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是最常见的实体恶性肿瘤之一。本期【中医肿瘤资讯】报道了一篇研究经中国药品监督管理部门批准进入临床治疗PLC的中成药（CPM）的临床试验及机制综述，这些CPM包括槐耳颗粒，肝复乐颗粒，复方斑蝥胶囊，金龙胶囊，鸦胆子油乳、复方苦参注射液，以及衍生物淫羊藿素和人参皂苷Rg3。
论文ID
题目：Chinese Herbal Medicine for Primary Liver Cancer Therapy：Perspectives and Challenges
译名：中草药治疗原发性肝癌:前景与挑战
期刊：Frontiers in Pharmacology
IF：5.988
发表时间：2022.05
作者单位：北京中医药大学
DOI号：10.3389/fphar.2022.889799
研究背景
原发性肝癌（PLC）是最常见的原发性恶性肿瘤。2020年，全球报告了91万例新发病例和约83万例PLC死亡，其中PLC在高度恶性肿瘤死亡率中排名第六，全球肝癌负担的一半以上在中国。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）占PLC病理病例的大多数。PLC的发生与慢性肝炎病毒感染、长期暴露于致癌物质、过量饮酒、非酒精性脂肪肝、血色病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症有关。
早期PLC患者可通过局部手术切除、肝移植、射频消融和经动脉化疗栓塞术（TACE）进行治疗。然而，由于HCC起病隐匿，恶性程度高，发展迅速以及易于浸润和转移，大多数PLC患者错过了最佳的手术治疗时间。对于晚期肝细胞癌患者，最常见的全身性药物治疗是抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但TKI治疗常引起如腹泻、皮疹、疲劳、手足皮肤反应等不良反应。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂极大地改变了肿瘤治疗。不幸的是，HCC患者对免疫检查点抑制剂的总体反应率仅为15%~20%。因此，探索用于治疗PLC的新药或辅助疗法的研究具有重要意义。
越来越多的研究结果表明，中草药（CHM）可以通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭，抑制血管生成，调节免疫力，逆转耐药性和发挥其他作用来对抗肝癌。本文综述了常用中成药（Chinese patent Medicines，CPM）及相关临床评价、CHM衍生的最新化合物以及CHM治疗肝癌的重要药理机制，为探索CHM的药理机制和天然新药的开发提供启示。
治疗原发性肝癌中成药
CPM是在中医理论的指导下，按照规定的处方和配方工艺加工成某种剂型的传统中药产品。（详见图1）
图1. 中成药治疗原发性肝癌的作用机制。注:中成药通常由一种或多种中草药组成，每种中草药含有不同的化合物，具有不同的抗肿瘤活性
CPM必须经过严格科学的临床评估，并在进入临床使用前获得中药监管部门的批准。在本节中，研究人员描述了常用CPM用于治疗PLC或PLC相关症状的临床试验及其机制（详见表1，2）。
表1. 用于治疗PLC的中成药
表2. 中成药化学分析
槐耳颗粒
槐耳颗粒是用于治疗肝癌的最广泛使用的CPM之一。槐栓菌是槐耳颗粒的主要成分，是一种含有多种有机成分和10多种矿物质的药用真菌，其活性成分是多糖蛋白。体外和体内研究表明槐耳颗粒可通过靶向多种因素和途径治疗肝癌。
2011年至2014年在中国39家医院进行了一项随机对照IV期试验，研究发现槐耳颗粒治疗根治性肝细胞切除术后表现优异，槐耳颗粒组和对照组复发率分别为37.6%和50.9%，相差13%。槐耳颗粒组患者的平均RFS为75.5周，比对照组长33%。此外，接受治疗96周的槐耳颗粒组的RFS和总生存率（OS）分别为62.39%和95.19%。
有研究表明TACE联合槐耳颗粒对PHC的治疗有一定的临床疗效；槐耳颗粒对接受热消融治疗的肝细胞患者有预后价值。使用槐耳颗粒作为PLC的辅助治疗具有一定的疗效和高安全性。
肝复乐胶囊
肝复乐胶囊（GFL）是由党参、鳖甲(醋制)、重楼、白术(炒)、黄芪、陈皮、土鳖虫、大黄、桃仁、半枝莲、败酱草、茯苓、薏苡仁、郁金、苏木、牡蛎、茵陈、木通、香附（制）、沉香、柴胡21味中药组成的复方（表1）。在GFL中鉴定出13种关键化合物（表2）。GFL的抗HCC作用与脂质代谢、碳水化合物代谢和多种氨基酸的代谢密切相关，并可能影响肠道菌群的结构和组成，诱导大量益生菌和乳酸杆菌富集，减少氧化应激，促进肝癌细胞的凋亡，抑制肿瘤生长。
一项研究探讨了GFL联合化疗对PLC患者的治疗效果，研究结果表明口服GFL可改善患者的生活质量。此外，GFL联合化疗组血清AFP水平的下降也比单独化疗组更显著。
复方斑蝥胶囊
2002年，复方斑蝥胶囊（FFBM）被中国食品药品监督管理局选为最佳抗癌药物之一，它包括斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉和甘草11味中药，其中主要药物是斑蝥，其活性成分是斑蝥素。斑蝥素具有很大的抗癌潜力，是蛋白质磷酸酶2A（PP2A）的抑制剂。此外还可阻断HSF1的转录活性，从而诱导癌细胞死亡。临床研究表明，FFBM可延长Vp3-4门静脉肿瘤血栓形成（PVTT）和HCC终末期患者的6个月OS（2.2 vs 4个月），特别是高危患者（评分≥84）。
金龙胶囊
金龙胶囊（JLC）由鲜守宫、鲜金钱白花蛇和鲜蕲蛇三味药组成。是一种使用现代生化分离技术制备的动物源性CPM，涉及低温和冷冻，由17种氨基酸和多种生物活性肽组成，具有显着的抗癌活性并改善各种癌症患者的免疫功能和生活质量。
两项荟萃分析评估了JLC作为治疗HCC的辅助药物的疗效和安全性，一项研究比较了辅助TACE加JLC与单独使用TACE的临床结局，另一项研究评估了联合常规治疗与单独常规治疗的临床结局。这两项研究的结果表明，与单药治疗组相比，联合治疗组CD3，CD4+和自然杀伤（NK）细胞的百分比增加，CD4+/CD8+细胞的比例增加，免疫功能增强，并在6个月，12个月，24个月和36个月时显着改善患者整体反应，DCR，QoL和OS。在安全性方面，两项荟萃分析均表明，JLC有效降低AE，如白细胞减少，胃肠道不良反应，肝毒性和骨髓抑制。与单纯TACE治疗相比，JLC联合TACE治疗对IL-2、slL-2R、OPN等新发肝癌预后生物标志物具有良好的调控作用。
鸦胆子油乳
鸦胆子油乳（BJOE）的主要成分是鸦胆子油（BJO），它是以甘油为原料，以天然大豆卵磷脂为乳化剂制备。BJOE的主要活性成分是亚油酸和油酸，它们可以抑制肿瘤细胞的生长。体外研究表明，BJO不仅显着抑制了HepG2和Hep3B细胞的增殖，而且还参与了p53-、Bax-、Bad-和Bcl-2介导的细胞凋亡，并下调了干细胞标志物CD133、Nanog和EpCAM的表达。体内研究表明，BJO显着减小了H22荷瘤小鼠的肿瘤大小并延长了存活期。BJOE作为辅助药物联合TACE治疗PLC的短期疗效不仅显著高于单用TACE，而且联合治疗患者的1年、2年和3年SR也优于单独接受TACE治疗的患者。此外，BJOE联合疗法可以降低发热，恶心和呕吐等不良反应的发生率。联合疗法可以合作调节肝癌患者sFas/sFasL的表达和释放，促进肝癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。
然而，对于BJO在临床应用中的时间，剂量，剂型和给药方法尚未建立统一的规范。例如，关于BJO是否应在介入性化疗栓塞术之前或之后注射或同时注射尚无统一指南，并且没有相关文献报道。此外，BJOE其有效成分不溶于脂肪，导致临床应用中生物利用度低。因此，需要研究探索更有效，稳定和高效的剂型。BJO的新研究剂型包括胃病性浮珠，自微乳液，纳米乳液，脂质体等（详见表3）。
表3. BJO新剂型现状
复方苦参注射液
复方苦参注射液（CKI）由苦参和白土苓组成，苦参碱等是CKI的主要成分。CKI剂量依赖性地抑制肿瘤体积，降低微血管密度（MVD），并改善HepG2荷瘤裸鼠的血管成熟指数（VMI），CKI的抗血管生成作用在HCC的治疗中可能很重要。一项meta分析显示，与单独使用TACE相比，CKI联合TACE显著改善了肝细胞癌患者的肿瘤反应（TR）、KPS评分、Child-Pugh评分以及1年和2年SR。
中草药衍生化合物淫羊藿素和人参皂苷Rg3治疗原发性肝癌的研究
CHM衍生化合物是CHM中的有效成分，是新药开发的重要资源，现已成为预防PLC药物研发的重点之一。许多CHM衍生化合物已被证实在体内和体外实验中可抑制PLC的发展。然而，将学术研究转化为临床应用是一个困难的过程，许多CHM衍生化合物尚未或仅进入初始临床试验。目前，人参皂苷Rg3正在进行PLC治疗的III期临床试验，淫羊藿素（阿可拉定，ICT）于2022年1月20日被中国国家药品监督管理局批准用于治疗HCC。淫羊藿素（详见表4、表5、表6）和人参皂苷Rg3（详见表7、表8）已成为临床应用潜力最大的CHM衍生化合物。
表4. 临床研究评估淫羊藿素对HCC的影响
表5. 淫羊藿素对体内肝癌模型的生物学效应
表6. 临床研究评估淫羊藿素对HCC的影响
表7. 人参皂苷Rg3对肝癌细胞的体外作用及其机制研究
表8. 人参皂苷Rg3对体内肝癌模型的生物学作用
小结
综上所述，CPMs槐耳颗粒，肝复乐颗粒，复方斑蝥胶囊，金龙胶囊，鸦胆子油乳、复方苦参注射可通过多途径、多靶点延长PLC患者的生存期，提高患者的生活质量。CHM衍生化合物淫羊藿素（阿可拉定）和人参皂苷Rg3在体内、体外和临床研究中对PLC均有疗效，具有很大的临床应用潜力。然而，口服CHMs的肝毒性和低生物利用度仍是急需克服的挑战。因此，还需要更多的实验和研究来进一步探索这些课题。
Li K, Xiao K, Zhu S, Wang Y and Wang W (2022) Chinese Herbal Medicine for Primary Liver Cancer Therapy: Perspectives and Challenges. Front. Pharmacol. 13:889799. doi: 10.3389/fphar.2022.88979
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