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WCLC22｜Sotorasib联合 SHP2 抑制剂 RMC-4630 治疗KRAS p.G12C突变 NSCLC 和其他实体瘤

2022年07月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界肺癌大会（WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤会议，2022 WCLC将于8月6~9日在奥地利维也纳召开，逾100个国家的学者将进行300+场次口头报告与1000+海报展示。

7月13日WCLC在官网公布了部分摘要内容，一项Sotorasib联合 RMC-4630联合治疗KRAS p.G12C突变实体瘤的研究显示，此方案在KRAS p.G12C NSCLC 患者具有良好临床活性，在未接受过 KRAS^G12C 抑制剂治疗的患者中最为明显。

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介绍

Sotorasib是一种特异、不可逆的 KRAS^G12C 抑制剂，此前已证实其单药治疗KRAS p.G12C突变实体瘤的临床活性。

在 CodeBreaK100 1/2期试验中，受体酪氨酸激酶 (RTK) 的基因组改变被确定为 Sotorasib 的常见推定耐药机制，强调了 Sotorasib 与上游 RTK 信号转导抑制剂联用的潜在作用。在小鼠异种移植模型中，Sotorasib与 SHP2 抑制剂 (SHP2i) 联合给药破坏了 RAS 的 RTK 信号传导，并增强了抗肿瘤疗效。在此，我们报告了 Sotorasib 联合RMC-4630（一种小分子SHP2i）的首次安全性和疗效数据。

方法

在 CodeBreaK101 1b 期主研究的剂量探索中，KRAS p.G12C突变NSCLC、CRC或其他实体瘤患者接受 Sotorasib(960 mg QD) 和 RMC-4630 治疗，在第1天和第2天或每7天的第1天和第4天给予递增剂量水平100 mg、140 mg或200 mg。主要终点为安全性/耐受性；次要终点包括根据RECIST 1.1评估的客观缓解率和药代动力学。

结果

截至2022年01月17日，入组了21例既往接受过中位2线治疗（范围1-6）的患者（11-NSCLC、6-CRC和4种其他实体瘤）；10例患者 (48%) 既往接受过 KRAS^G12C 抑制剂治疗 (8-Sotorasib，2-adagrasib)。

完成剂量递增时未发生任何≥4级治疗相关不良事件 (TRAE)。71%的患者发生任何级别的TRAE；最常见的是外周和局部水肿 (33%)、腹泻 (29%) 和疲乏 (14%)。6例 (29%) 患者发生3级TRAE(腹泻 2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者发生导致 RMC-4630 停药的TRAE（1例腹泻和1例腹水），1例患者发生导致 RMC-4630 和 Sotorasib 停药的TRAE（AST升高）。

在入组的11例 NSCLC 患者中，3例 (27%) 达到经证实的部分缓解 (PR)，2例缓解在数据截止时仍持续，7例 (64%) 达到疾病控制。在接受最高2个剂量 RMC-4630 联合 Sotorasib 治疗的4例 KRAS^G12C 抑制剂初治 NSCLC 患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，全部达到疾病控制。1例 NSCLC 患者在既往 Sotorasib 治疗期间发生疾病进展，其在第24周达到未证实的PR，在第30周出现疾病进展；1例卵巢癌患者达到经证实的PR，肿瘤负荷降低81%；6例 CRC 患者中的5例达到疾病控制，1例患者肿瘤负荷降低26%。药代动力学分析表明，Sotorasib 和 RMC-4630 平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致，未观察到具有临床意义的药物相互作用。

结论

Sotorasib联合 RMC-4630 在KRAS p.G12C突变实体瘤患者中表现出良好安全性。在KRAS p.G12C突变的 NSCLC 患者中观察到了有前景的临床活性，在未接受过 KRAS^G12C 抑制剂治疗的患者中最为明显。正在进行剂量扩展探索，以进一步确定其在KRAS^G12C 抑制剂初治和 KRAS^G12C 抑制剂暴露 NSCLC 患者的疗效和安全性。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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