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打破“不可成药魔咒”，Adagrasib满足经治KRAS G12C突变NSCLC未尽之需

2022年07月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中突变率约为25%。KRAS G12C亚型突变率在腺癌中接近14%，在鳞癌中为0.5%-4%。Adagrasib是一种口服小分子KRAS G12C抑制剂，可不可逆和选择性结合KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。在多队列KRYSTAL-1试验中，研究人员正在评估Adagrasib作为单一疗法或与其他疗法联合用于KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的疗效。2022年ASCO会议上首次披露了Adagrasib用于经治的KRAS G12C突变NSCLC患者（队列A）的所有数据，并且全文同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。

研究介绍

队列A纳入了先前接受过铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的患有不可切除或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者，每天两次口服600mg Adagrasib。主要终点是通过盲法独立评审中心（BICR）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制时间（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）和安全性。

截至2021年10月15日，共有116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访时间为12.9个月)；98.3%曾同时接受化疗和免疫治疗。112例基线可测量疾病患者的ORR为42.9%（95%CI: 33.5%-52.6%），其中包括1例完全缓解（CR；1%）和47例部分缓解（PR；42%）。有41例患者疾病稳定（SD；37%），6例患者疾病进展（5%）。

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图1 自基线的最佳肿瘤变化

在48例缓解者中，KRAS G12C抑制剂的中位至缓解时间（TTR）为1.4个月（范围：0.9-7.2），中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月（95%CI: 6.2-13.8）。数据截止时，16例保持治疗反应的患者仍在接受治疗。

图2 缓解持续时间

112例基线可测量疾病患者的中位PFS为6.5个月（95%CI: 4.7-8.4），6个月和12个月PFS率分别为52%和29%。中位OS为12.6个月（95%CI: 9.2-19.2，中位随访 15.6 个月），估计12个月的OS率为50.8%（95%CI: 40.9-60.0）。

图3 PFS和OS

预先设定的亚组分析显示Adagrasib在不同性别，年龄，前序治疗，吸烟史和各部位转移人群中均有临床获益。在33例稳定中枢神经系统（CNS）转移的经治患者中，Adagrasib颅内ORR达到33%（n=11；95%CI: 18%-52%），并且颅内反应的中位DOR为11.2 个月（95% CI，2.99 ~NE）。DCR为85%（n=28; 95%CI,68%-95%）。中位颅内PFS为5.4个月（95%CI: 3.3-11.6）。

探索性生物标志物分析证实，STK11、KEAP1、TP53 和 CDKN2A 分别与KRASG12C共突变的患者的ORR分别为 40.5%、28.6%、51.4% 和 58.3%。对STK11、KEAP1不同基因型组合的患者进一步分析显示，人群应答率为35.7%~55.9%，但在STK11野生型且

KEAP1突变的患者中应答较低(14.3%)；在接受PD-L1表达评估的86例患者中，不同PD-L1表达水平（＜1%、1%~49%、≥50%）的患者ORR 差别不大(41.7%~46.8%)。

安全性方面，116例接受Adagrasib治疗的患者任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为97%，3-4级TRAEs发生率为43%。最常见的TRAEs是腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）、疲劳（41%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（28%）、血肌酐升高（26%）、谷草转氨酶（AST）升高（25%）和食欲下降（24%）。发生了两例5级致命事件：1例有心包积液病史的患者发生心力衰竭和1例肺出血。TRAEs导致60名患者（52%）剂量减少，71名患者（61%）剂量中断，8名患者（7%）停药，主要与胃肠道反应相关。

小结

长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究，但仍以失败告终，因此KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点蛋白。最近，KRAS G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破，部分KRAS G12C 抑制剂相继进入临床试验，且已显示出显著的疗效，为KRAS G12C突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。

Adagrasib针对KRAS G12C抑制剂的特性进行了优化，包括半衰期很长（约23小时）、剂量依赖性药代动力学和CNS渗透能力。这项临床研究证实，在经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中，Adagrasib显示出良好的临床活性，没有发现新的安全信号。

一项评估Adagrasib单药治疗对比多西他赛治疗既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者疗效的III期KRYSTAL-12试验正在招募患者。Adagrasib联合免疫治疗用于KRASG12C突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ期KRYSTAL-7研究也已开启。

参考文献

Jänne PA, Riely G, Gadgee SM, et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med. 2022;386:22. doi:10.1056/NEJMoa2204619

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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