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王燕教授：GEMSTONE-301研究破解序贯放化疗困局，舒格利单抗拓宽Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗之路

2022年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于GEMSTONE-301研究结果，舒格利单抗已在国内获批用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗。在7月10日举办的第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛上，王燕教授做了相关主题分享。【肿瘤资讯】有幸在会后邀请到中国医学科学院肿瘤医院王燕教授，为我们带来Ⅲ期不可切除NSCLC治疗标准疗法的解读。

王燕

教授、主任医师、博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委

《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

GEMSTONE-301研究成果揭晓，破解序贯放化疗患者困境

王燕教授：原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%~85%^[1]，一部分患者在确诊时已是Ⅲ期，且多数是不可切除的。对于Ⅲ期不可切除NSCLC而言，同步放化疗是延续多年的标准治疗方案，但现实中由于耐受性问题，有更多患者选择序贯放化疗。

因为免疫检查点抑制剂的出现，Ⅲ期不可切除NSCLC迎来了新的治疗里程碑。PACIFIC研究对比了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性，结果显示度伐利尤单抗巩固治疗将中位总生存期（OS）提高到47.5个月（对照组29.1个月），中位无进展生存期（PFS）提高到16.9个月（对照组5.6个月）^[2]。可以说PACIFIC研究开启了Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。

PACIFIC研究证实了同步放化疗+免疫治疗的疗效和安全性，而我国有大量序贯放化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者无法进行免疫巩固治疗。近期吴一龙教授团队发布了全球第一个探索同步放化疗或序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲Ⅲ期临床研究成果（GEMSTONE-301研究）。研究显示舒格利单抗组和对照组的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，而且舒格利单抗组患者疾病进展风险下降了36%^[3]，无论是同步还是序贯放化疗的两组患者均显示出了临床获益。在安全性方面，舒格利单抗的耐受性良好^[3]。

GEMSTONE-301研究为舒格利单抗在Ⅲ期不可切除NSCLC治疗中的应用提供了一个高级别的循证依据，而且GEMSTONE-301研究排除了EGFR、ALK等驱动基因突变的患者，在拓展免疫巩固治疗应用范围的同时，也优选了适用人群，让免疫治疗更加精准。GEMSTONE-301研究破解了序贯放化疗患者的困局，正式明确了Ⅲ期不可切除NSCLC患者在同步或序贯放化疗后接受免疫治疗是可以获益的。

免疫治疗前移未来可期，入局时机仍需探索

王燕教授：现在同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗已成为Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗模式，患者须达到ECOG评分0-1分，且放化疗后没有疾病进展。早期启动免疫治疗，有可能进一步改善患者的预后，并扩大受益人群，但同时也可能会增加毒性。

目前免疫治疗前移探索上有两种模式，一种是同步放化疗+免疫治疗，后续再做免疫维持治疗。另一种模式就是免疫诱导后再做同步放化疗，后续免疫维持治疗。目前两种探索模式的Ⅱ期临床研究都显示了一些对免疫治疗前移有利的数据，但是在临床实践中免疫治疗的入局时机仍然需要进一步的研究。

多种方式强强联手，改善Ⅲ期不可切除NSCLC预后

王燕教授：目前来看，放化疗联合免疫治疗使Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗得到了进一步的发展，除了掌握新的标准治疗模式之外，我们还应该做到：

1.筛选获益人群，提高治疗效果。PD-L1表达是免疫治疗一个非常重要的生物标志物，PACIFIC研究的亚组分析显示，度伐利尤单抗巩固治疗在PD-L1≥1的人群中获益更大^[2]。未来期待更多、更精准的生物标记物检测可以成为制定治疗方案的向导。

2.针对性地开展分子残留病灶（MRD）检测。近年来多项研究证实MRD是肿瘤根治后复发的一个重要原因，也有研究显示循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以超前预判NSCLC复发，因此《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》提出，局部晚期NSCLC根治性放化疗后完全缓解患者，建议进行MRD的检测，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略^[4]。至于根治性后MRD阴性的患者，后续不一定需要免疫治疗维持。

3.优化放疗治疗。优化放射治疗是改善局部控制的经典方法，放疗的免疫效应会呈现出不同的剂量反应谱，因此一种剂量分级方案不能在所有的情况下提供最佳的的免疫调节效果，应该充分考虑所采用的免疫抑制剂治疗药物，并结合临床实验和临床前的研究数据来确定最佳放疗方案。

4.探索个体化的治疗方案。Ⅲ期不可切除NSCLC是一组异质性极高的疾病，患者的疾病负荷、治疗方式、预后可能存在很大差异。因此根据分子分型、临床分型以及一些有效的生物标志物来选择个体化的治疗方案，是未来非常重要的研究方向。

此外，对免疫治疗药物进行改进也是一个重要的研究方向。现在有一些研究正在探索在PD-1或者PD-L1抑制剂的基础上联合CD73单抗、CTLA-4单抗、NKG2A单抗等来进行免疫治疗维持的效果。另外，在放化疗和免疫治疗的同时如何预防免疫性肺炎、减少不良反应，也是需要我们考虑的问题。

参考文献

1. 赫捷.原发性肺癌诊疗指南（2022 年版）[J].协和医学杂志:1-28

2. David R. Spigel, Corinne Faivre-Finn, Hazelle E. Gray, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology. 2020; 40(12): 1301-1311

3. Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219

4. 吴一龙, 陆舜, 程颖, 等. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识. 循证医学. 2021; 21(3):129-135

PP-CEJ-CHN-0412

到期日：2024-7-19

责任编辑：Cheron
排版编辑：guangli

2022年07月20日

何世林

武警特色医学中心 | 肿瘤科

好好学习天天向上

2022年07月20日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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2022年07月19日

梁冰

南阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

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