近日，全球肿瘤领域的学术交流盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已正式结束。回顾2022上半年，HR+乳腺癌领域无论是创新药物还是治疗方案等均有较多进展，而其中MONALEESA系列研究公布的最新随访数据格外引人瞩目，CDK4/6抑制剂Ribociclib显著的疗效数据不仅再次夯实Ribociclib在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的基石地位，安全性和生活质量的探索性分析结果也再次奠定了患者以及临床医生的治疗信心。
首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所长、大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
长达67.6个月！Ribociclib引领HR+乳腺癌一线治疗最长OS
对于内分泌治疗敏感或者内分泌治疗继发性耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于内分泌治疗单药治疗可显著延长其无进展生存（PFS），但是对于这部分患者而言，临床上仍缺乏CDK4/6抑制剂一线治疗总生存（OS）成熟数据。近日《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新公布了MONALEESA-2研究的OS最终分析数据，而在今年的ESMO BC会议上，MONALEESA-3研究的OS更新结果也进行了口头汇报，两项研究在OS获益方面的领衔数据，为CDK4/6抑制剂联合治疗树立了一线标准。
MONALEESA-2研究是首个证实CDK4/6抑制剂一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可为其带来显著统计学意义和临床意义总生存（OS）获益的研究，对于HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗的探索具有重要意义。研究共入组668例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以1:1的比例随机分配接受Ribociclib或安慰剂联合来曲唑一线治疗。中位随访80个月的研究数据提示，接受Ribociclib联合来曲唑治疗的患者相较于安慰剂联合来曲唑方案具有显著OS获益（中位OS：63.9 vs 51.4个月；HR=0.76；95%CI：0.63-0.93；P=0.008）。据估计，Ribociclib联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者60个月和72个月的OS率分别为52.3% vs 43.9%；44.2% vs 32.0%。
MONALEESA-3研究是首个在CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究亚组分析中得到一线最长OS数据。研究共入组726例一线或二线内分泌治疗的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，按2：1的随机分配接受Ribociclib联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗。根据今年上半年ESMO BC会议公布的进一步OS分析数据（截至2022年1月12日），一线治疗亚组中位随访时间70.8个月，Ribociclib联合氟维司群一线治疗组患者对比安慰剂联合氟维司群组患者OS具有明确获益（中位OS：67.6 vs 51.8个月；HR=0.67；95%CI：0.50-0.90）。两组患者5年OS率分别为56.5%和42.1%。在本次分析中，ITT人群和二线治疗亚组患者的结果与既往公布结果基本一致。
图：Ribociclib联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群组患者OS差异
专家点评
晚期乳腺癌的治疗目标是延长OS，并且提高患者的生活质量。今年ASCO大会上公布的POLOMA-2研究的长期随访数据指出，哌柏西利一线治疗并未显著HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS，这为CDK4/6抑制剂的临床研究带来新的挑战。MONALEESA-2和MONALEESA-3这两项重要研究结果的更新为CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期治疗中的应用提供了最新洞见。截至目前为止，在所有类型的CDK4/6抑制剂中，仅有Ribociclib在绝经后（MONALEESA-2/3）、绝经前/围绝经期（MONALEESA-7）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床研究探索中均报告了阳性的生存数据结果，具有跨时代的重要意义。
MONALEESA系列研究的成功或许与Ribociclib药物本身独特的设计息息相关：一方面Ribociclib对CDK4/6具有特异性的抑制作用，且表现出对CDK4的抑制作用强于CDK6；另外一方面Ribociclib药物脱靶率低，在精准、高效的同时提高了药物的安全性。今年ASCO大会公布的MAINTAIN研究的分析结果指出，Ribociclib联合内分泌治疗前线CDK4/6抑制剂（87%的患者前线使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利）进展的患者与安慰剂联合内分泌治疗相比，可显著提高患者PFS。这表明，Ribociclib基于其本身独特的作用机制，或许有望避免CDK4/6抑制剂交叉耐药，成为此类耐药患者的全新治疗选择。
无论是MONALEESA-2研究中Ribociclib联合来曲唑一线治疗中位OS达到63.9个月，抑或是MONALEESA-3研究中Ribociclib联合氟维司群一线治疗中位OS达到史无前例的67.6个月（这是目前所有晚期乳腺癌临床研究中获得的最长中位OS），这些数据均强烈提示，将Ribociclib作为晚期乳腺癌患者早期治疗用药能为患者带来实质性益处，Ribociclib的免疫增强效应可能会提升后续治疗疗效，从而带动OS获益，因此随着时间的延长Ribociclib能够带来更持久的获益。
结合MONALEESA系列研究的亚组分析结果来看，以患者疾病特征、地理区域、既往治疗方法以及转移部位等进行分层，不同亚组患者均能从Ribociclib治疗中获得OS获益，且治疗获益与总体人群中结果一致。
夯实OS基础，Ribociclib治疗进一步改善晚期患者生活质量
晚期乳腺癌治疗的一个主要目标就是患者的OS是否发生显著改善，在此基础上若能维持甚至是提高患者的生活质量，则治疗效果将更为理想。基于MONALEESA系列研究中出色的PFS和OS数据，针对CDK4/6抑制剂安全性的探索也已经成为了临床治疗中下一个关注热点。
在今年的ASCO年会中，针对CDK4/6抑制剂治疗中患者生活质量的探索性分析也取得了重要成果。在这项摘要号为1015的研究中，研究人员基于EORTC QLQ-C30和BR23问卷的数据，对接受Ribociclib联合内分泌治疗（MONALEESA-2研究）或阿贝西利联合内分泌治疗（MONARCH-3研究）的患者的生活质量进行了匹配调整后的间接比较（MAIC）分析。
EORTC QLQ-C30量表涉及患者机体功能（身体、社会、角色、认知和情感）、症状（疲劳、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、睡眠障碍、食欲减退、便秘和腹泻）、财务影响和总体生活质量；而EORTC QLQ-BR23量表涉及乳腺癌患者疾病症状、副作用、体像和性功能方面的问题。当前这项研究采用MAIC分析的方法，这将有助于我们在没有直接头对头研究的情况下对患者生活质量的改变情况进行间接比较。
两项研究中患者生活质量的分析结果（MONALEESA-2研究平均随访时间79.7个月；MONARCH-3研究平均随访时间26.73个月）提示：
临床症状方面：Ribociclib治疗在食欲减退、腹泻、疲劳以及手臂症状改善方面要显著优于阿贝西利；
机体功能方面：接受Ribociclib治疗的患者，情感表现、社会角色、社交能力、身体状态、生活态度以及性功能方面均要优于阿贝西利。
图：Ribociclib vs. 阿贝西利对患者生活质量的影响
专家点评
探索CDK4/6抑制剂在安全性方面的差异以及对生活质量的影响，将为HR+/HER2-乳腺癌患者的临床决策提供了重要价值。总体而言，当前分析结果提示，与一线阿贝西利联合内分泌治疗相比，一线Ribociclib联合内分泌治疗可为绝经后HR+/HER2乳腺癌患者带来更良好的生活质量。
综合MONALEESA系列研究的数据我们可以发现，Ribociclib治疗安全性良好，患者耐受性可观、毒副作用可控。需要指出的是，MONALEESA系列研究在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的亮眼数据同样提示，对于这类患者的治疗，化疗可能还可以向后线推移，这也从另外一方面大大提高了患者的生活质量。
在今年的ASCO年会中，针对MONALEESA-2研究中患者用药剂量调整的探索性分析证实，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗期间针对Ribociclib用药剂量进行合理调整（减量或中断治疗），并不会对患者的OS获益造成明显影响，而本次针对患者生活质量评估的分析同样显示，CDK4/6抑制剂可在发挥显著治疗效果的同时平衡治疗安全性与患者的生活质量，让HR+/HER2-的乳腺癌患者更大程度获益。Ribociclib治疗更长的生存数据以及更优生活质量，也为HR+乳腺癌的治疗树立了典范。
[1] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2022 Mar 10;386(10):942-50.
[2] Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB)+ fulvestrant (FUL). Annals of Oncology. 2022 May 1;33:S194.
[3] Rugo HS, Shaughnessy JO, Jhaveri K, et al. Quality of life with ribociclib plus aromatase inhibitor vs abemaciclib plus aromatase inhibitor as first-line treatment of HR+/HER2− advanced breast cancer, assessed via matching-adjusted indirect comparison. [EB/OL] ASCO 2022, abstract 1015.
排版编辑：Winnie
苏公网安备32059002004080号
