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一例62岁早期可切除IIIA期非小细胞肺癌男性患者，应如何选择新辅助全身治疗？

2022年07月01日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

JCO杂志的Oncology Grand Rounds系列通过典型病例，详细阐述某一疾病的诊断与治疗，以帮助临床医生更好的使用临床研究结果。本文介绍了一例IIIA期非小细胞肺癌患者新辅助全身治疗的选择以及相关支持证据。

病例介绍

62岁男性，20包年吸烟史，无重大疾病史，咳嗽呼吸困难1个月，抗生素和激素治疗无效。体格检查无异常，ECOG 1，胸CT示右上叶22m肿物，PET示右肺上叶一高代谢肿物，同侧一23mm气管旁淋巴结（临床分期T1cN2M0）。超声引导经支气管针吸活检病理示低分化肺腺癌，肺肿物和4R淋巴结TTF-1均阳性，病理N2期（IIIA期）。

基线PET CT

评估与治疗

只有1/4非小细胞肺癌（NSCLC）诊断时为早期，可手术治疗，围手术期辅助或新辅助含铂双药化疗可将5年总生存（OS）提高约5%。接受了化疗和手术治疗患者5年内超过一半复发，IB期5年生存率68%，II期53%-60%，IIIA期36%。

含铂辅助化疗序贯阿替利珠单抗可提高PD-L1阳性（≥1%）II-IIIA期NSCLC无病生存率（DFS），PD-L1≥50%患者获益更多，首次数据分析时，中位随访32.2个月，意向治疗人群的OS仍不成熟。

临床前和临床证据表明，免疫检查点抑制剂（ICI）新辅助治疗肺癌较辅助治疗更有效，小鼠模型中有更多T细胞活化、更高抗肿瘤活性、有限复发和更好的生存结果。一项纳入21例早期（I-IIIa）NSCLC的研究中，术前2次纳武利尤单抗治疗，9/20例（45%）获主要病理缓解（MPR；定义为切除肿瘤中10%活细胞），2/20例（10%）获病理完全缓解（pCR，定义为无肿瘤残留），24个月无复发生存率69%。8/9例评估患者中，PD-1阻断后肿瘤和外周血中T细胞克隆增加，外周血肿瘤新抗原特异性T细胞克隆扩增，支持假说：靶向肿瘤的克隆性T细胞术后持续存在，免疫监视微转移。

后续一系列研究显示抗PD-1/PD-L1单药或联合抗CTLA-4单抗对外科手术无不良影响，MPR率14%-45%，单次和双次ICI的pCR率16%和29%。NEOSTAR研究中，3个周期纳武利尤单抗+单次伊匹单抗的MPR和pCR较单独纳武利尤单抗增加（38%和24%；29%和9%），效应细胞和组织记忆T细胞更多，但双ICI的安全性问题更多。

基于化疗诱导肿瘤溶解、肿瘤抗原释放增强免疫反应的原理，以及转移性疾病中免疫化学治疗的获益，现已着手探索ICI联合化疗改善新辅助治疗结果。单臂II期研究中30例IB-IIIA期NSCLC（77%为IIIA期）白蛋白紫杉醇+阿替利珠单抗治疗4个周期，87% R0切除，与单纯新辅助化疗历史结果相似，pCR和MPR率33%和57%。单臂II期NADIM研究采用3个周期纳武利尤单抗+卡铂+紫杉醇治疗后手术，术后纳武利尤单抗治疗1年，54%为N2，41/46例（89%）R0切除，83%手术患者MPR，63% pCR，病理缓解率超过影像学缓解率，影像学上只有4%完全缓解，72%部分缓解，24%疾病稳定。主要终点24个月PFS率77.1%。其他几项可切除NSCLC新辅助免疫化学治疗研究中，pCR率9%-63%，多数≥3级毒性与化疗有关。

CheckMate 816研究中，358例可手术切除IB（≥4cm）-IIIA NSCLC随机接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗或单独化疗3个周期后手术。免疫化学治疗使根治性手术比例从75%增至83%；无论分期、PD-L1或TMB，pCR率从2%增至24%；MPR也有改善（37%和9%）；中位EFS从20.8个月增至31.8个月，HR为0.63；首次中期分析时OS结果仍不成熟。基于此，2022年3月FDA批准3个周期含铂双药化疗＋纳武利尤单抗用于可切除（≥4cm）NSCLC新辅助治疗。

上述研究结果使得早期NSCLC的治疗模式发生转变，但仍存在如下有待解决问题：如何使用替代临床终点；如何选择临床终点；根据分期和治疗反应设计研究；评估PD-L1和TMB的作用；评价ctDNA的作用；基因分子改变的作用；对手术的影响。

治疗决择

所有早期NSCLC患者都应由MDT评估，以确定最佳治疗策略。根据指南，无论肿瘤分子特征，潜在可切除N2阳性IIIA期非鳞NSCLC应考虑新辅助全身治疗。本文患者为早期NSCLC（AJCC第八版，T1cN2M0，IIIA期），为潜在可切除，应考虑新辅助全身治疗。FDA已批准免疫化学新辅助治疗，因此应与患者讨论纳武利尤单抗+化疗作为新辅助治疗的获益，包括可增加R0切除可能，更深度的病理缓解可能会导致更好的无复发生存和OS。

根据年龄、无合并症和临床分期，本文患者适合免疫化学联合治疗。同时新辅助和辅助ICI治疗的关键性随机研究结果仍在等待中，因此本文患者新辅助免疫化学治疗后不考虑ICI辅助治疗。根据指南，本文患者首诊时未进行PD-L1和分子检测，但由于EGFR和ALK阳性患者未纳入CheckMate 816和NADIM研究，因此缺少该亚组患者疗效数据，因此至少应检测EGFR和ALK，以帮助确定合适的新辅助治疗。根据现有认识，所有早期非鳞NSCLC都应进行二代测序，以确定潜在敏感突变和特定生物学行为，结合吸烟状况为临床决策提供参考，确定最合适的围手术期治疗。目前，有待确定是否所有早期NSCLC都应接受新辅助ICI治疗，或仅限于高危（IIIA期）NSCLC，从而减少I-II期NSCLC因治疗带来的风险而影响手术。

早期NSCLC的治疗模式必须经多学科评估才能正确决策。根据NADIM和CheckMate 816研究，与本文患者相似情况下（pN2；IIIA），应优先免疫检查点抑制剂+化疗治疗，以提高pCR率、延长EFS、提高长期生存率。

早期可切除NSCLC治疗流程

参考文献

Passaro A, Attili I, de Marinis F. Neoadjuvant Chemotherapy Plus Immunotherapy in Early-Stage Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;JCO2200873. doi:10.1200/JCO.22.00873

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年08月03日

宋小俊

泰州市姜堰区中医院 | 呼吸内科

新辅助治疗局部晚期肺癌患者新希望

2022年07月03日

朱广迎

中日友好医院 | 肿瘤科

1、患者能选择同步放化疗加免疫巩固吗？五年生存率42.9%。2、T1cN2M0的患者不能叫早期了，应该属于局部晚期。仅供参考。

2022年07月02日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

IIIA期非小细胞肺癌新辅助治疗的选择。