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TATTON研究不支持EGFRm NSCLC采用奥西替尼+度伐利尤单抗治疗

2022年06月29日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

开放式1b期TATTON研究旨在评估奥西替尼与度伐利尤单抗联合，治疗EGFR突变（EGFRm）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。TATTON 研究已发表的A部分结果显示，由于增加间质性肺病（ILD），奥西替尼+度伐利尤单抗≥2线治疗EGFRm晚期NSCLC可行性差。

近日TATTON研究公布了奥西替尼+度伐利尤单抗队列进一步成熟的A部分数据以及B部分奥西替尼+度伐利尤单抗一线治疗的数据，结果表明奥西替尼基础上增加度伐利尤单抗治疗，发生ILD相关AEs的潜在风险明显增加，且疗效有待肯定，因此应谨慎进行EGFR TKIs+ICIs治疗的进一步研究。

研究背景

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于治疗EGFRm NSCLC。奥西替尼是三代不可逆口服EGFR TKI，可有效地选择性抑制EGFRm和EGFR T790M耐药突变NSCLC，且对中枢神经系统转移也有疗效，但奥西替尼同样会产生耐药。

已发现EGFR激活可诱导NSCLC的PD-L1表达，PD-L1介导肿瘤细胞免疫耐药。度伐利尤单抗能选择性阻PD-L1与PD-1和CD80结合，克服PD-L1介导的T细胞激活受抑。因此将奥西替尼与免疫检查点抑制剂（ICI）（如度伐利尤单抗）联合可能增强EGFRm NSCLC的抗肿瘤免疫。

研究方法

TATTON是开放式1b期研究，患者为晚期EGFRm NSCLC。A部分，既往EGFR TKI治疗进展的患者奥西替尼（80mg，每日一次）+度伐利尤单抗3或10mg/kg治疗，每2周1次。B部分，患者一线奥西替尼+度伐利尤单抗10mg/kg治疗，每2周1次。由于ILD相关不良事件（AEs）发生率增加，B部分招募提前终止。评估安全性（主要终点）和初步抗肿瘤活性如客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解、缓解持续时间（DOR）和无进展生存（PFS）。

研究结果

招募终止前，分别有23名和11名患者接受了A部分和B部分治疗。A和B部分最常见不良事件如下：腹泻（50%）、恶心（41%）和食欲下降（35%）。共12名患者（35%）报告了ILD相关AEs（肺部疾病、ILD或肺炎）（表1）。

表1 最常见见的AEs（＞20%）

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A部分，ORR为43%（95%CI 23-66），中位DOR为20.4个月。B部分，ORR为82%（95%CI 48-98），中位DOR为7.1个月，中位PFS为9.0个月（95%CI 3.5-12.3）。

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图1 瀑布图（EGFR-TKI进展后/一线治疗使用奥西替尼+度伐利尤单抗的最佳疗效）

讨论

由于与肺炎和ILD相关AEs患者比例高于预期，奥西替尼+度伐利尤单抗一线治疗招募提前终止。尽管AEs的严重程度未增加，但B部分奥西替尼+度伐利尤的AEs比例超过了每个单药的预期，7/11例患者（64%）报告了ILD相关AEs（6例ILD和1例肺炎），明显高于既往度伐利尤单抗单药治疗报告的ILD相关AEs发生率，如MYSTIC研究中1名患者ILD（SAE），8/369名患者报告了免疫介导性肺炎。同样AURA3和FLAURA研究中奥西替尼单药治疗的ILD相关AEs的发生率（4%）也明显低于TATTON 研究B部分。原因仍有待确定。

这些发现导致3期CAURAL研究提前终止招募，该研究拟评估奥西替尼+度伐利尤单抗10mg/kg 每2周1次的安全性和有效性。CAURAL研究招募终止前，只有一名患者（3%）发生ILD（2级），但其他研究已报告了EGFR TKIs+ICIs（如PD-L1/PD-1抑制剂）治疗晚期EGFRm NSCLC的高毒性率，如1期CHECKMATE 012研究中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗+厄洛替尼治疗的抗肿瘤活性有限，但≥3级治疗相关毒性发生率较高（24%）。TATTON是一项1期单臂研究，患者人数较少且治疗线数不同，由于安全性问题而提前终止，因此必须谨慎解释这项研究的疗效结果，整体而言尚未观察到PD-L1/PD-1抑制剂治疗EGFRm NSCLC的疗效以及ICIs+EGFR TKIs治疗的获益。

参考文献

Ahn MJ, Cho BC, Ou X, et al. Osimertinib Plus Durvalumab in Patients With EGFR-Mutated, Advanced NSCLC: A Phase 1b, Open-Label, Multicenter Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(5):718-723. doi:10.1016/j.jtho.2022.01.012

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科

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