肺癌是国内发病率、死亡率均居前列的恶性肿瘤之一。近年来，随着基因检测技术的发展以及靶向治疗药物的相继问世，肺癌的治疗取得了突飞猛进的进展，不断刷新着患者的预后生存。神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童实体瘤的致癌驱动因子，其在肺癌中虽为少见突变，但NTRK基因融合抑制剂的出现却为NTRK基因融合阳性的肺癌患者带来了新的治疗曙光。
2022年6月24日，NTRK基因融合肺癌大咖汇巡讲第二期在会议主席上海市胸科医院韩宝惠教授及四川大学华西医院卢铀教授的带领下于线上成功举行，来自全国各地的领域内学术大咖围绕肺癌少见突变以及NTRK基因融合阳性肺癌的治疗进展等临床热点话题进行学术探讨，并结合真实世界病例分享宝贵的治疗经验。
肺癌精准治疗时代序幕缓缓拉开，针对少见靶点的探索让更多肺癌患者获得治疗希望
在精准治疗时代背景下，我们对于肺癌的分子分型了解逐渐深入，越来越多的肺癌少见突变被发现，靶向药物现已成为肺癌的重要治疗手段。广东省人民医院周清教授在会议中分享了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的少见突变进展，主要涉及ALK、BRAF、cMET、RET及KRAS通路。其中，ALK通路在众多NSCLC的少见突变中发展最为迅速，我国现已有包括克唑替尼、阿来替尼在内的多种ALK抑制剂获批使用。BRAF是NSCLC的罕见驱动基因，突变率仅为1%~2%，其中BRAF V600E突变是最常见的突变亚型；基于达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）在临床研究和真实世界中的可观疗效，其被NCCN、ESMO等多个指南推荐为BRAF V600突变NSCLC的一线标准治疗方案。MET基因可作为NSCLC的原发、继发或共同驱动基因，其存在多种不同的变异形式，塞沃替尼是我国目前唯一获批的治疗MET 14跳突的治疗药物；除此之外，针对MET通路的探索也从未止步。针对RET融合阳性NSCLC治疗的特异性靶向药物——Selpercatinib和Pralsetinib相继问世，标志着RET融合阳性患者的精准治疗时代已经开启。KRAS是非常经典的致癌基因，虽然距今已发现数十年，但进展却相对缓慢，其治疗突破主要集中在KRAS G12C位点。
NTRK抑制剂的研发问世，为NTRK基因融合阳性肺癌患者带来确切疗效获益
吉林大学第一医院崔久嵬教授重点分享了NTRK基因融合肺癌的治疗进展。NTRK基因融合是NSCLC的致癌驱动因子，尽管总体罕见，但其可发生在各种类型的儿童和成人肿瘤中。NTRK基因融合通常与其他驱动基因相互排斥，其可与EGFR突变共存，且是肺腺癌EGFR TKI治疗耐药的机制之一。
拉罗替尼是首个在我国获批的NTRK抑制剂，其能够抑制TRK融合蛋白的致癌性驱动功能，从而发挥抗肿瘤作用。与其它靶向TRK的多激酶抑制剂不同，拉罗替尼为TRK融合癌的特异性高选择治疗药物，拉罗替尼对TRK激酶的选择性大于100倍；而其他多激酶抑制剂（如Entrectinib）则会同时抑制ROS1、ALK和TRKA/B/C等通路。
汇总拉罗替尼治疗NTRK基因融合肿瘤患者的注册临床研究数据显示，拉罗替尼对任意类型的肿瘤均有效，244例患者的客观缓解率（ORR）达69%（63%-76%），完全缓解率（包括病理完全缓解）为26%；在18例根据IRC可评估的已知基线CNS转移的患者中，ORR为83%；所有患者的中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）分别为32.9个月和29.4个月，48个月总生存（OS）率为64%。在安全性方面，拉罗替尼的耐受性良好，未观察到新的安全信号，发生的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，仅2%的患者因TRAEs停止治疗。
针对NTRK融合阳性肺癌患者的疗效和安全性分析显示，23例可评估患者的IRC评估ORR为83%，基线有CNS转移患者的ORR为80%，26例患者的mOS为40.7个月，意味着拉罗替尼治疗NSCLC患者具有快速且持续的高客观缓解率，能够延缓疾病进展、改善生存；更值得一提的是，拉罗替尼对CNS转移患者也有良好的疗效，且安全性可控。
上述数据表明针对NSCLC患者进行NTRK基因融合检测、识别治疗获益人群至关重要；与此同时，基于疗效及安全性优势，拉罗替尼也已成为包括2022年NCCN指南、CSCO指南在内的国内外多部指南推荐的一线治疗方案，用于NTRK基因融合阳性NSCLC的治疗。
真实世界NTRK基因融合患者治疗实战，拉罗替尼快速、高效、持久的抗肿瘤作用显现
四川大学华西医院刘咏梅教授结合真实世界病例，重点分享了拉罗替尼在NTRK基因融合原发NSCLC、伴脑转移的NSCLC和伴有肺转移的软组织肉瘤中的治疗体会。
在原发NSCLC方面，6例肺腺癌患者分别为IRF2BP2-NTRK1、SQSTM1-NTRK2、ETV6-NTRK1、TPM3-NTRK1、TMP3-NTRK1、NCOR2-NTRK1基因融合，拉罗替尼作为后线治疗，均表现出了起效迅速（用药1~2周后起效）、疗效显著（PR或CR）及安全性可控的特点，其中3例可评估患者的DoR分别为＞20.27个月、＞12.88个月和＞14.78个月。
在伴脑转移的NSCLC方面，2例肺腺癌患者分别为TPR-NTRK1及EPS15-NTRK1基因融合，前者应用拉罗替尼二线治疗，在第29天时开始出现症状改善，疗效PR，DoR为8.21个月，后因产生了NTRK靶点耐药突变而耐药；后者除脑转移外，还存在肝、肾上腺及骨的多发转移，拉罗替尼作为一线治疗方案为患者带来了颅内接近CR、肺部病灶PR的良好疗效。上述2个病例提示拉罗替尼对于伴脑转移的NTRK基因融合阳性患者疗效确切。
在软组织肉瘤伴肺转移患者中，刘咏梅教授分享的2例患者分别为成人和儿童，均为LMNA-NTRK1基因融合，拉罗替尼均为后线治疗，经治疗后患者均获得了PR疗效，且症状可快速改善；意味着拉罗替尼可降低肉瘤伴肺转移患者的肿瘤负荷。
上述治疗实践，再次证明了拉罗替尼已开启了NTRK基因融合靶向治疗的新篇章，且其在NTRK基因融合的成人和儿童肿瘤患者中，均有快速、高效、持久的抗肿瘤作用，为这类患者带来了新的治疗选择与生机。
讨论环节：群英荟萃学术碰撞，共话NTRK基因融合的优化诊疗策略及未来发展方向
同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授、北京大学国际医院汤传昊教授及广州医科大学附属第一医院梁文华教授就NTRK基因融合肺癌的识别、检测和治疗现状等热点话题发表了学术观点。
苏春霞教授指出，基于有力的循证医学证据，NTRK抑制剂已获批并获得了指南的治疗推荐，用于NTRK基因融合的肺癌治疗，在这一背景下，如何尽早识别罕见的基因融合靶点、选择基因检测的最佳时机均为临床后续探索的重点。对于基线状态较好的患者，主张早期识别类似的罕见靶点，以期为患者带来更好的疗效获益；对于EGFR、ALK基因的耐药患者也推荐进行NTRK基因融合检测。在今天的专题报告中，我们看到了拉罗替尼对伴或不伴CNS转移的患者，均有较好的疗效，在临床中也会向类似的患者推荐拉罗替尼治疗；虽然NTRK基因融合的发生概率极低，但希望能从中国更大范围中推广进行NTRK检测及治疗，积累临床医学证据；也期待纳入医保等措施，能减轻此类患者的诊疗负担，帮助于其推广。
汤传昊教授认为，随着治疗药物的问世及其确切的疗效，NTRK基因融合的检测也备受关注。对于有条件进行检测的患者，建议在一线治疗前就进行完善的基因检测，指导用药；如无检测条件，建议首先明确有无常见基因突变，后续再根据实际情况决定是否完善罕见基因的筛查。对于如何提高基因检测的准确性，汤传昊教授指出，针对RNA的NGS有望弥补DNA NGS的不足。对于筛查人群，NTRK基因融合在肺癌及肉瘤等实体瘤中均有出现，且年龄段跨度较大（儿童、中年及老年患者），因此，尚无法准确定位NTRK基因融合的患者特点，只能通过广泛筛查加以确定。但希望随着药物可及性的提高，更多临床研究的观察，能让我们对于药物的疗效及不良反应有更深的了解，也让我们在此之中发现更多的患者特点。在治疗药物选择方面，疗效、安全性和价格是医患双方共同关注的三大要素，相较于恩曲替尼具有多靶点的抑制作用，拉罗替尼是特异性的NTRK抑制剂，因此，后者在安全性方面可能更具优势，但目前仍缺乏头对头的比较研究，因此，在临床中会将选择权交给患者。
梁文华教授指出，在临床中也会积极推荐患者在一线治疗前就进行罕见基因检测，尤其是对于年轻、无吸烟史的患者，常用的检测方法包括NGS、PCR等，但受限于患者个人原因，这类罕见的基因改变检测尚无法覆盖所有肺癌患者。未来，一方面希望能够通过广泛的检测，了解NTRK基因融合患者的特征，聚焦于这类更有针对性的患者，提高检测率、富集阳性患者；另一方面也希望融合基因检出的准确性和可及性均有所提升。在治疗方面，基于为NTRK基因融合患者带来的显著疗效，NTRK抑制剂现已成为此类患者的治疗优选；特别值得强调的是，对于有颅内病灶的患者，拉罗替尼也能够通过血脑屏障发挥作用，因此也会进行治疗推荐。
会议总结
会议尾声，卢铀教授在总结中指出，虽然在肺癌中NTRK基因融合是罕见的基因改变类型，但由于NTRK抑制剂——拉罗替尼和恩曲替尼的出现，使得这一罕见基因改变的患者有了可及的治疗选择，非常赞同与会专家的观点，即推荐临床中积极进行NTRK基因融合检测，对于有NTRK基因融合的患者也应加强全程管理，不断积累更多的临床实战经验；同时，也希望能有更多的聚焦于NTRK基因融合的学术交流，为领域内专家提供平台，互通学习，以期更深入地了解这一基因改变，为此类患者带来更好生存预后。
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