2021年1月22日，《JAMA Oncology》发表了一项III期随机临床试验（SOPHIA研究），主要评估了马吉妥昔单抗（Margetuximab）对比曲妥珠单抗用于既往接受过二线及以上治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性。
基于SOPHIA前期披露的疗效数据，2020年12月6日，FDA已经批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌患者。
本文介绍了1例来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的HER2阳性乳腺癌患者的复发和治疗过程，该患者接受了多线治疗之后，再次进展。使用马吉妥昔单抗治疗后疗效PR，目前用药24个周期，仍维持PR状态。
病例介绍
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会青年委员
中国癌症康复与姑息青年委员会委员
黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
黑龙江省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
黑龙江省慢病协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会常委
基本情况
患者性别女，年龄65岁， 主诉“右乳癌术后12年余，多发转移”
个人史：17岁初潮，已婚，孕1产1，2011年已绝经
既往史：无
初始发病
2009-6-30因乳腺肿物行右乳肿物局部切除术（外院）。
2009-7-2病理：(乳腺)见低分化癌浸润（外院）。
2009-7-6病理会诊：(乳腺)见癌组织（我院）。
2009-7-13行右乳癌保乳根治术（我院）。
术后病理：<右乳>浸润性导管癌II级，冰冻各切缘（-），腋下淋巴结未见癌转移0/10，IHC：ER(+),PR(+),CerbB2(2+-3+)，未行FISH检测。p53（-），ki67(+)30%左右，T2N0M0，IIB期。
术后辅助治疗：
2009-7-27行FEC-T方案8周期（表柔比星120mg+环磷酰胺0.9g+氟尿嘧啶0.8g--多西他赛140mg）。
2009年至2018-5行内分泌治疗：托瑞米芬（60mg po qd）。
一线内分泌治疗：
（1）初次进展
2018-5-9我院超声：双锁上多发淋巴结肿大（M可能），因经济原因未行穿刺。
（2）一线治疗方案
2018-5至2019-7行内分泌治疗：来曲唑（1mg po qd），疗效SD。患者未经定期复查。
一线抗HER2治疗：
（1）内分泌治疗进展
2019年患者左侧锁上淋巴结突然肿大，行穿刺检查。
2019-9-16我院病理：<左乳>符合纤维腺瘤，<左锁上>可见低分化腺癌，<左腋下>见低分化腺癌，伴坏死较重，IHC：ER(+，10%)，PR(+)，HER-2（3+）。
2019-9-18，CT检查结果显示：纵膈及左腋下多发淋巴结肿大。
（2）治疗方案
2019-9-30至2020-4-10参加临床试验：吡咯替尼/安慰剂400mg+曲妥珠单抗324mg+多西他赛118mg，疗效PR（影像评估见下图）（因患者用药后出现三级腹泻，剂量降为吡咯替尼/安慰剂320mg+曲妥珠单抗324mg+多西他赛118mg）。
二线抗HER2治疗：
（1）一线抗HER2治疗进展
2020年4月，复查CT 发现左腋下淋巴结增大。
（2）治疗方案
2020-04至2020-10，吡咯替尼320mg po qd+卡培他滨1.5g po bid。
三线抗HER2治疗：
（1）二线抗HER2治疗进展
1.辅助检查：
患者自觉左腋下淋巴结渐进性增大。2020-11-19我院CT：左侧腋下肿大淋巴结，短径约23mm，考虑转移；前纵隔占位，大小约19x21mm，考虑淋巴结转移可能；胸骨密度欠均，部分椎体及右侧髂骨内见高密度结节。
2020-11-24我院全身骨显像：见胸骨、髂骨放射性异常浓聚、左侧第1肋、右后约第6.8.9肋显像剂轻度聚集，另见椎体显像剂分布稍有不均。
2. 诊断：右乳癌术后 骨转移 多发淋巴结转移 胸壁转移 T4N3M1 IV期。
（2）治疗方案
2020年11月参加《一项随机、开放、多中心、II期临床试验评价在既往抗HER2治疗进展的中国HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者中margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的有效性和安全性的临床研究》。Margetuximab注射液 840mg d1+盐酸吉西他滨 1.6g ivgtt d1，d8；现行第24周期治疗。
疗效评估
2021-1-5我院CT：左腋下多发淋巴结，大者短径约15mm，前纵隔肿大淋巴结，短径约10mm，较前缩小；胸骨柄右侧密度不均匀增高，部分椎体及右侧髂骨内见高密度结节，PR。
2.2021-4-1我院CT：左腋下多发淋巴结，大者短径约17mm，前纵隔肿大淋巴结，短径约9mm，同前相仿；胸骨柄右侧密度不均匀增高，部分椎体及右侧髂骨内见高密度结节，PR。
3.2021-10-29我院CT：左腋下多发淋巴结，大者短径约15mm，前纵隔肿大淋巴结，短径约10mm，较前略增大；部分椎体及右侧髂骨内见高密度结节，PR。
4.2022-1-21我院CT：左腋下多发淋巴结，大者短径约16mm，前纵隔肿大淋巴结，短径约12mm，同前相仿；部分椎体及右侧髂骨内见高密度结节，PR。
病例小结
病例点评
黑龙江省肿瘤防治研究所所长、主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
该患者于2009年确诊HER2阳性乳腺癌，进行手术及术后辅助治疗后，2018年出现转移性疾病进展。一线来曲唑治疗1年后再次进展。
根据目前临床实践及多项指南推荐，该患者一线抗HER2治疗首选为曲帕双靶联合治疗方案。但根据该患者的临床病理特征以及国内医保政策，该患者后续治疗可采用曲妥或吡咯联合其他化疗药的方案。2019年9月，患者参与了临床试验（吡咯替尼/安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛）。
2020年4月，患者疾病进展。根据患者用药期间的不良反应特征，临床上认为该患者已经接受了曲妥珠单抗及吡咯替尼治疗。为了进一步增加患者的获益可能，也考虑到疫情期间，很多药物不可及，从用药便利性角度，吡咯替尼联合卡培他滨成为了当时条件下的可及性最高的二线抗HER2治疗方案。
2020年10月，疾病再次进展后，患者于2020年11月参加马吉妥昔单抗相关临床试验，使用马吉妥昔单抗+吉西他滨方案，目前用药24个周期仍维持PR状态，提示马吉妥昔单抗联合化疗对于多线治疗进展的HER2阳性乳腺癌患者疗效尚佳。
马吉妥昔单抗是一种Fc结构域优化的新型单克隆抗体，保留了HER2特异性Fab段（与曲妥珠单抗一致），在Fc结构域引入5个氨基酸（L235V,F243L,R292P,Y300L和P396L），其作用是增强激活性受体CD16A亲和力的同时，降低抑制性受体CD32B亲和力，能够增强免疫系统的参与并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）增强对癌细胞的杀伤作用。
全球、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期SOPHIA研究发现：与曲妥珠单抗+化疗相比，马吉妥昔单抗+化疗可延长经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存(PFS)。
该项试验在全球17个国家/地区166个中心开展，共纳入536例接受过2种及以上抗HER2治疗或1~3种针对转移性疾病的治疗后进展的HER2阳性局部晚期/转移患者，旨在比较马吉妥昔单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗的临床疗效。
患者1:1随机接受马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗联合化疗，主要研究终点为独立委员会评估的无进展生存期(PFS)和总生存(OS)，
SOPHIA研究结果表明，马吉妥昔单抗+化疗优于曲妥珠单抗+化疗：mPFS:马吉妥昔单抗 5.8个月 vs 曲妥珠单抗 4.9个月 (HR, 0.76 [95% CI, 0.59-0.98]; P=0.033)。
基于SOPHIA研究结果，2020年12月16日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了马吉妥昔单抗与化疗联合使用，用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗（其中至少一种用于转移性乳腺癌）的转移性HER2阳性乳腺癌的患者；2021年NCCN指南首次推荐马吉妥昔单抗为HER2阳性晚期乳腺癌三线抗治疗药物。
考虑到SOPHIA研究并未纳入足够数量的亚洲人群，为了印证马吉妥昔单抗在中国人群的有效性，使更多的中国患者获益，解放军总医院江泽飞教授和浙江省肿瘤医院王晓稼教授共同牵头开展了马吉妥昔单抗桥接试验（SOPHIA CHINA）。试验也在接受过至少2线抗HER2治疗的人群中开展，比较马吉妥昔单抗+化疗和曲妥珠单抗+化疗的疗效与安全性。由于中国HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践与药物可及性与国外具有一定的差异，研究设计并未照搬SOPHIA试验，比如并未规定前线必须接受帕妥珠单抗治疗，而且允许前线接受中国获批的吡咯替尼治疗，使得桥接试验的入组人群更符合中国临床实践。
可以看到，本文的病例在接受马吉妥昔单抗治疗前，接受了吡咯替尼联合治疗方案。其获益情况证实了，在中国特色临床实践背景下，马吉妥昔单抗可使TKI（吡咯替尼）治疗进展的患者延长生存获益。
我们也期待该马吉妥昔单抗桥接试验结果能够尽快公布，并促进该药在中国上市，为中国乳腺癌患者带来更多的治疗获益。
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