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疗效显著，安全性良好-雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗可以显著改善既往接受免疫联合化疗治疗失败晚期NSCLC患者OS

2022年06月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现极大改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗格局，而免疫治疗耐药是不可避免需要面临和解决的难题。前期研究显示，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体（VEGFR）可以调节肿瘤免疫微环境，免疫治疗联合VEGFR抑制剂可以显著改善免疫治疗耐药患者预后^[2]。本研究旨在评估雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗（RP）对于ICI联合含铂双药化疗治疗进展晚期NSCLC的临床疗效，结果显示，相比于标准治疗（SOC），RP可以显著延长ICI联合化疗治疗失败晚期NSCLC患者OS，并且未见新安全性事件，相关结果发表在近期JCO杂志。

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背景

目前而言，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合化疗以及双免联合治疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准一线治疗方案，给患者带来更多临床获益的同时，也给患者带来更多治疗选择。ICI耐药患者后续治疗策略如何选择是临床面临的难题之一。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体（VEGFR）可以调节肿瘤免疫微环境，ICI联合VEGF/VEGFR抑制剂已经在晚期肾癌和子宫内膜癌等多个瘤种中取得了显著临床疗效。S1800A是Lung-MAP的一项子研究，旨在评估雷莫芦单抗（抗VEGFR 2抑制剂）联合帕博利珠单抗（抗PD-L1抑制剂）对于ICI联合含铂双药化疗治疗进展晚期NSCLC的临床疗效。

方法

在本项随机II期Lung-MAP非匹配子研究(S1800A)中，不符合生物标志物匹配子研究的ICI联合含铂双药化疗治疗进展（初始ICI治疗至少84天）的NSCLC患者被随机分配接受雷莫芦单抗+帕博利珠单抗(RP)治疗或研究者选择的标准治疗方案(SOC：多西他赛/雷莫芦单抗、多西他赛、吉西他滨和培美曲塞)。目标入组患者为130例，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、OR缓解持续时间（DR）、研究者评估的无进展生存期（PFS）和毒副反应。

结果

2019年5月至2020年11月期间，166例患者被随机分配接受RP(n= 82)或SOC(n= 84)治疗，136例符合研究标准(RP组，n= 69；SOC组，n= 67，图1)。患者的中位年龄为66岁，61%为男性。大多数患者合并吸烟史（91%），SOC组中ECOG PS评分为1的患者比例更高 (87% vs 67%)。在RP组中，62例（90%）患者PD-L1表达水平已知，分别有47%、34%和19%患者的PD-L1表达水平为<1%、1%～49%和≥50%。在SOC组中，64例（96%）患者PD-L1表达水平已知，分别有41%、34%和25%患者的PD-L1水平为<1%、1%～49%和≥50%。两组患者其他基线特征相似。

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图1 试验设计流程

在SOC组中，45例（67%）患者接受雷莫芦单抗和多西他赛治疗；12例（18%）接受吉西他滨治疗；3例（4%）接受多西他赛治疗；1例（1%）接受培美曲塞治疗；6（9%）未接受治疗。患者未接受治疗的原因包括退出研究、症状恶化和死亡等。

截至2022年4月14日，129例患者(RP组62例，SOC组67例)退出了既定方案治疗，RP组有7例患者仍在接受研究治疗。退出既定方案治疗的原因包括疾病进展（RP组47例；SOC组40例）、不良事件发生（RP组7例；SOC组11例）、死亡（RP组3例；SOC组6例）和未按既定方案执行（RP组4例，SOC组5例）。3例患者在治疗开始后撤回了同意书(RP组1例，SOC组2例)。RP组患者雷莫芦单抗和帕博利珠单抗的中位治疗周期数均为6。SOC组雷莫芦单抗的中位治疗周期数为5，多西他赛和吉西他滨的中位治疗周期数分别为5和5.5。接受培美曲塞治疗的患者共完成6周期治疗。

在136例入组患者中，74例（54%）既往接受过免疫治疗联合含铂化疗，59例（43%）在接受含铂化疗后接受免疫治疗，3例（2%）在接受免疫治疗后接受含铂化疗。23例患者在接受铂类化疗和免疫治疗方案后接受额外化疗；50例患者在免疫治疗联合化疗前接受过化疗(I～III期16例，IV期34例）。大多数患者既往接受帕博利珠单抗治疗（n= 82，60%），其次是纳武利尤单抗（n= 27，20%）、度伐利尤单抗（n= 23，17%）和阿替利珠单抗（n= 4，3%）。ICI治疗的疗效评估为部分缓解48例（35%）、疾病稳定66例（49%）和疾病进展21例（15%），另外1例患者疗效未知。

不良事件（AEs）发生情况如表3所示。在RP组中，有3例与治疗相关死亡发生：1例死于心脏骤停，1例死于呼吸衰竭，另1例无法确定确切的死亡原因。此外，4例患者经历了与治疗相关的4级AEs。29例患者发生了3～5级AEs，其中9例（31%）被认定为免疫相关AEs。在SOC组60例参与评估AEs（44例多西他赛/雷莫芦单抗治疗，16例单药化疗治疗）的患者中，有4例治疗相关死亡发生：多西他赛/雷莫芦单抗组和单药化疗组分别有3例和1例。2例死于脓毒症，2例死于呼吸衰竭（均为多西他赛+雷莫芦单抗组）。此外，有15例患者经历了治疗相关的4级AEs。

表3 不良事件发生汇总

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本研究共报告96例死亡，40例存活患者的中位随访时间为17.9个月。RP组和SOC组患者中位OS分别为14.5个月和11.6个月，RP组死亡风险降低31% (HR= 0.69，80%CI，0.51～0.92；图2A)。亚组分析显示，OS获益在预先设定亚组中均一致。与此同时，研究共报告119起PFS事件。RP组和SOC组患者PFS并无显著差异，中位PFS分别为4.5和5.2个月 (HR= 0.86，80%CI，0.66～1.14；图2B)。亚组分析与OS分析结果一致(图3B)。

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图2 OS和PFS结果

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图3A OS亚组分析结果

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图3B PFS亚组分析结果

就疗效而言，RP组共有12例患者疗效确定为部分缓解（PR），3例为未经证实的PR，ORR为22%。SOC组有1例确认完全缓解（CR），13例确认PR，5例未经证实PR，ORR为28%。在SOC组19例应答者中，18例接受多西他赛+雷莫芦单抗治疗，1例接受吉西他滨治疗。RP组和SOC组分别有37例和30例患者疗效评估为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）分别为75%和73%。RP组和SOC组的中位DOR分别为12.9个月和5.6个月，另外分别有8例和9例患者DOR时间超过6个月。

结论

相比于SOC，RP可以显著延长ICI联合化疗治疗失败晚期NSCLC患者OS，安全性数据与以往报道一致。上述结果有待于进一步研究证实。

参考文献

1. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy—Lung-MAP S1800A. J Clin Oncol. 2022 Jun 3:JCO2200912. doi: 10.1200/JCO.22.00912. Online ahead of print.

2.Lee WS, Yang H, Chon HJ, et al. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020 Sep;52(9):1475-1485. doi: 10.1038/s12276-020-00500-y. Epub 2020 Sep 11.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年06月29日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索