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奈拉替尼强化辅助治疗1年，续写HER2阳性乳腺癌患者更长生存

2022年09月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奈拉替尼是一种口服不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，目前已获批用于HER2阳性乳腺癌在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗，成为早期HER2阳性乳腺癌治疗新模式。本次报道了一例奈拉替尼用于全乳切除术后抗HER2辅助治疗1年患者强化辅助治疗的病例，为奈拉替尼在中国HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗提供真实世界证据。

病例分享

党会芬医师

甘肃省肿瘤医院特需科主治医师
硕士研究生
甘肃省抗癌协会会员
肿瘤生物治疗专业委员会会员
肿瘤靶向治疗专业委员会会员
中西医结合肿瘤专业委员会会员

患者基本信息

患者：女，46岁

主诉：左乳癌单乳切除术后1年余

现病史：患者自诉于首次入院1年前无意间发现左乳肿物，无明显压痛，局部皮肤无红肿、发热、破溃、及橘皮样改变，乳头无破溃、无溢液。2019-11-13于当地医院行双乳彩超检查示左侧乳腺多发实性占位，BI-RADS IVa级。

既往史： 既往无乳腺病史，否认“高血压、糖尿病、心脏病”等慢性病史，否认“乙肝、结核”及其他传染病病史，否认输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

家族史：患者否认其他肿瘤病史。

体格检查：双侧乳房目测基本对称，双乳表面皮肤无红肿、凹陷、橘皮样改变，双侧乳头无破溃、溢血、溢液，左侧外上2点方向距乳头3cm处可触及一4.5x4.5cm片状增厚，质韧，界欠清，活动度尚可，右乳阴性，双侧腋窝及双侧锁骨上淋巴结触及肿大。

辅助检查：乳腺超声：左乳1~2点，距乳头4cm处大小2.3x2.2x0.8cm占位，边界不清，形态不规则，倾向癌。乳腺MRI：左乳内象限多发肿块BI-RADS 6类。胸腹盆CT、全身骨扫描、妇科超声未见远处转移，心脏超声未见异常。全身骨扫描未见明显异常。

骨扫描.png

骨扫描结果

穿刺活检病理：左乳浸润性导管癌，II级，伴中等级别导管原位癌。IHC：ER 中强+90%，PR 中强+90%，HER2 3+，Ki-67 90%。FISH检测HER2扩增

腋窝淋巴结前哨活检（左侧）：1.前哨淋巴结1送检纤维脂肪组织，未见明确淋巴结结构，未见癌。2.前哨淋巴结2淋巴结未见癌转移0/4。IHC：5#、6#、7#、8#、9#切片均CK（-）

诊断：Luminal B2型乳腺癌 cT2N0M0 IIa期

治疗

2019.12月行CEF x 4序贯TH x 4新辅助治疗，至2020年6月疗效评估部分缓解（PR）。2020.07.15 于外院行左乳房全切术。术后病理：左乳浸润性癌，II级，组织学评分：3+2+1=6分。肿瘤散在分布，呈非向心性收缩，瘤床大小2.0x1.5x1.0cm，残留癌组织大小1.9x1.2x0.4cm，未见明确脉管癌栓及神经侵犯，MP分级：3级。乳头、基底、上下内外切缘均阴性，IHC：ER 中强90%，PR 中强90%，HER2（2+），Ki-67 30%。

2020年7月初开始曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗，直至2021年6月底，完成1年治疗。同时，自2020年7月使用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂+他莫昔芬内分泌治疗至今。术后每三月随访一次，未见明显异常。于2021年6月25日给予奈拉替尼辅助强化治疗1年，初始剂量为120g/d。治疗第1周出现腹泻 2级，持续1天，在洛哌丁胺 4mg，3次/日口服基础上进行饮食调整及补充液体后好转；第2周1级腹泻，第3周以后无异常。治疗第2月复查出现ALT及胆红素轻度升高，给予多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗2周后恢复正常。治疗第3月出现皮肤干燥脱屑，整个治疗期间使用保湿霜或乳膏，注意防晒。治疗第5月出现甲沟炎1级，局部涂抹莫匹罗星软膏后好转。截至目前，患者已接受奈拉替尼治疗12月，耐受性良好。

专家点评

田迎霞教授

主任医师

甘肃省肿瘤医院特需病房主任
全国肿瘤转移委员会委员
甘肃省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
甘肃省抗癌协会胃癌专业委员会委员
甘肃省抗癌协会肺癌专业委员会委员
2020年获甘肃省卫生行业骨干人才称号。主持国家自然科学基金项目2项，获得陇原人才基金项目省课题支持。获得甘肃省科技进步二等奖一项，甘肃省医学科技二等奖一项。

本例患者为HER2阳性乳腺癌，经新辅助治疗后行左乳房全切术。鉴于HER2+乳腺癌患者，尤其是II/III期患者，术后复发风险高，国内外指南推荐以曲妥珠单抗为基础的1年辅助治疗，以降低局部及远处复发风险、改善患者生存，故该患者在术后给予曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗1年。虽然以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗大大降低了HER2 阳性乳腺癌患者术后复发风险，仍有15%~31%的患者在辅助治疗后出现复发^[1]，如何进一步减少复发、提高治愈率是临床关注的一大问题。

奈拉替尼是一种不可逆泛HER-酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。III 期ExteNET研究随访5年的数据显示^[2]，在含曲妥珠单抗辅助治疗后采用奈拉替尼强化辅助治疗可显著降低侵袭性疾病复发风险42%（HR=0.58；95%CI：0.41～0.82），同时提高无远处转移生存率（DDFS，HR=0.57；95%CI：0.39～0.83）。基于此，奈拉替尼在2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2+早期乳腺癌的强化辅助治疗，并在2020年4月28日在中国获批上市，这也是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。

腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，通常在治疗第1周发生，可能会影响患者生活质量甚至无法完成标准治疗疗程，预防性干预有助于改善患者使用奈拉替尼治疗的依从性，提高患者获益。2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)指南建议^[3]，奈拉替尼治疗需给予预防腹泻的措施。目前，预防奈拉替尼治疗相关腹泻的方法有：1. 洛哌丁胺预防腹泻^[4]：用药前2个周期（56天）内预防性使用洛哌丁胺，第1~2周推荐4mg，3次/天，3~8周为4mg，2次/天，9~52周按需给药，但最大预防剂量不可超过16mg/d。2. 剂量递增方案：II 期CONTROL研究^[5]探讨了不同干预策略对奈拉替尼相关腹泻的有效性，结果显示，剂量递增方案（第1~7天：120 mg/d、第8~14天：160 mg/d，此后240 mg/d）可大大降低患者3级腹泻发生率以及腹泻相关停药率，提高奈拉替尼耐受性。基于此，2022年NCCN指南^[6]亦推荐采用剂量递增方案提高奈拉替尼辅助治疗耐受性。

对于新发腹泻，首选洛哌丁胺治疗，首次 4 mg，随后每4 h或每次排便后服用 2 mg(最多16 mg /d)，直至12 h无腹泻。如果洛哌丁胺治疗腹泻持续可考虑增加其他药物治疗^[7,8]：1）如出现持续的1级腹泻，可增加复方地芬诺酯（盐酸地芬诺酯+硫酸阿托品）2.5mg/6~8h；2）如出现持续2级腹泻，可考虑增加奥曲肽皮下或肌内注射；3）若出现3/4级持续腹泻，可增加洛哌丁胺剂量（最大16mg/d）以控制腹泻；如果脱水严重，可使用奥曲肽皮下注射100~150μg（2次/d）或静脉注射25~50μg/h，同时适当静脉补液，并考虑预防性使用抗生素（尤其是腹泻持续>24 h、发热和≥3级中性粒细胞减少）。此外，饮食管理等非药物干预也是有效管理腹泻的措施，如补液、少食多餐等。通过以上措施可以有效预防和控制腹泻，提高患者耐受性。

本例患者术后曲帕双靶治疗1年后奈拉替尼强化辅助治疗，为患者带来进一步治愈的希望，且安全性良好，夯实循证证据，是HER2阳性早期乳腺癌患者术后优化辅助治疗策略的良好选择。

参考文献

1. Sonia Pernas, Sara M. Tolaney. Management of Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer. JCO Oncology Practice 17, no. 6 (June 01, 2021) 320-330.

2. Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5.

3. Denduluri N, Chavez-MacGregor M, Telli ML, et al. Selection of Optimal Adjuvant Chemotherapy and Targeted Therapy for Early Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Focused Update. Journal of Clinical Oncology 36, no. 23 (August 10, 2018) 2433-2443.

4. 奈拉替尼使用说明书. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf

5. Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Ann Oncol 2020 09;31(9): 1223-1230.

6. https://www.businesswire.com/news/home/20220112005882/en/Puma-Biotechnology%E2%80%99s-NERLYNX%C2%AE-Included-in-Two-Important-NCCN-Clinical-Practice-Guideline-Updates-for-the-Treatment-of-Breast-Cancer

7. 王晓稼.奈拉替尼的安全性管理进展. 实用肿瘤杂志.2020;35(2):95-99.

Ustaris F, Saura C, Di Palma J, et al. Effective manage- ment and prevention of neratinib-induced diarrhea[J]. Am J Hematol Oncol, 2015, 11(11):13-22.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-H.K.

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