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【生物标志物试验】ctDNA中RAS基因状态的动态变化：一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗RAS突变的转移性结直肠癌

2022年06月27日

编译：Bree

来源：肿瘤资讯

肿瘤的基因检测技术日益发展，为肿瘤患者诊疗提供了便利和新思路。近日，ESMO Open发表了一项生物标志物试验（II期JACCRO CC-11试验），该试验聚焦于ctDNA中的RAS突变，从微观视角对转移性结直肠癌患者的一线治疗进行分析和评估。

可圈可点

•一线FOLFOXIRI加贝伐珠单抗对RAS突变转移性结直肠癌（mCRC）患者有效，在老年患者中疗效相当。

•62%患有RAS突变肿瘤的mCRC 患者在强化化疗后 ctDNA 中RAS突变清除。

•RAS突变清除的患者生存时间较ctDNA中RAS突变的患者生存时间长。

研究背景

氟尿嘧啶+伊立替康/奥沙利铂的化疗（基础治疗）被认为是转移性结直肠癌 (mCRC)的一线标准治疗。

多个国家和地区指南均推荐基于奥沙利铂或伊立替康的双联疗法和三联疗法。然而，三联疗法毒性更大，并非所有患者都适合化疗。而且，当与联合靶向药物抗血管内皮生长因子或抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体如贝伐珠单抗一起使用时，三联疗法策略比仅使用化疗更有效。

据报道， RAS突变型mCRC患者的预后比RAS野生型mCRC患者的预后更差，部分原因是抗 EGFR 抗体药物缺乏疗效; 因此，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗是RAS突变mCRC的关键治疗方法之一。

研究目的

随着基因组分析技术的改进和测量血液中微小基因组能力的改变，液体活检测试有望成为临床诊疗手段之一。在RAS野生型mCRC中使用液体活检的研究可确定在使用抗EGFR抗体药物治疗后进展期间和之后血液中基因组改变的变化。然而，很少有在RAS突变mCRC中使用液体活检检测的前瞻性研究。此外，全身化疗期间和之后血液中RAS突变的动态变化及其临床意义仍然未知。

因此，本研究旨在利用FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗作为RAS突变mCRC一线化疗的 II 期试验的更新数据，通过液体活检对RAS突变mCRC患者进行生物标志物分析。

材料和方法

共纳入64名接受改良FOLFOXIRI方案（伊立替康 150 mg/m²、奥沙利铂 85 mg/m²、左叶叶酸 200 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m²）加贝伐珠单抗两周一次的患者。主要终点是客观缓解率（ORR）。在治疗前、治疗后8周以及生物标志物研究中参与者的进展情况下收集血浆样本。使用实时PCR分析评估循环肿瘤DNA (ctDNA)和特定KRAS和NRAS变体水平。

结果

共有62名患者（中位年龄：62.5岁，92%患者体力状态为0， 27%为右侧肿瘤）可进行疗效评估，51名可进行生物标志物分析。总体ORR为75.8%（95% CI 65.1%-86.5%）。中位无进展生存期为12.1个月，中位总生存期 (OS) 为30.2个月。在78%患者中，在治疗后8周时ctDNA中RAS突变清除；这些患者往往比那些有RAS突变的患者有更好的结果。有趣的是，62%患者在进展过程中仍无法检测到RAS突变。生存分析表明，在疾病进展时，ctDNA中RAS突变清除的患者中位OS显著长于RAS患者（15.1个月vs. 7.3个月，风险比：0.21，P=0.0046）。

表1.患者基线特征