过去20年非小细胞肺癌（NSCLC）治疗发生巨大变化，最先发现约15%肺腺癌具有EGFR突变（EGFRm），后发现3%-7%NSCLC具有ALK重排并随即开发出有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本文分三部分概述了EGFR和ALK靶向治疗的发展、主要耐药机制、克服耐药的策略和未来研究方向。
前情提要：三代TKI药物的发展（上）；
靶向治疗后疾病进展模式差异很大,对肿瘤进展表现以及耐药机制的了解，可以为后续管理策略提供信息。TKIs耐药肿瘤可能具有更复杂的生物学特性和多克隆耐药，肿瘤内异质性更强，使得克服耐药极具挑战。
1.寡进展
惰性和/无症状疾病进展时，如患者TKIs仍有获益，应继续TKIs治疗。如寡进展患者（定义为控制良好的播散性疾病，只有小病灶位于一个或有限部位），局部消融治疗可能是有效治疗策略。多个小队列研究表明，立体定向放疗可较好控制几个部位的进展性疾病，PFS结果良好。
2.颅内进展
具有CNS活性的新一代EGFR或ALK-TKIs，仍会发生CNS疾病寡进展，可给予立体定向放射外科或手术切除治疗。多灶CNS进展通常需要其他治疗策略，如增加培美曲塞、全脑放疗、转换为CNS穿透性更强的TKI，或增加某些TKI剂量提高CNS药物浓度。一项II期研究的亚组分析显示，奥西替尼从80mg/天增加到160mg/天治疗EGFRmNSCLC孤立颅内疾病进展，54%有颅内反应，但许多反应不持久（中位颅内PFS 3.8-7.0mo），另一项多中心回顾性研究也显示，CNS进展后奥西替尼加量治疗获益轻微。另一项II期研究中，160mg奥西替尼治疗脑转移且曾暴露于T790M靶向药物的患者，颅内ORR为50%。洛拉替尼的CNS穿透性很强，因此>100mg/天剂量对ALK重排NSCLC的CNS进展并无更多疗效，而二代ALK-TKIs（如阿来替尼和布加替尼）加量可重新控制CNS疾病。更新的TKIs具有更强的CNS疗效，其后发生的CNS进展的治疗非常具有挑战性，需要更新的治疗策略。
3.全身进展
对于弥漫性全身性疾病进展患者，需要改变全身治疗，大致分为换用TKI和TKI联合策略。
新一代TKI
第四代EGFR和ALK-TKIs正在研发以克服三代TKIs靶向耐药。EAI045是变构EGFR-TKIs，与非活化激酶构象的C-螺旋结合。单独EAI045可体外抑制L858R-T790M-EGFR，但体内不能，与西妥昔单抗联合则可成功抑制小鼠模型L858R-T790M驱动和L858R-T790M-C797S驱动肺癌，然而西妥昔单抗抑制野生型EGFR导致的相关毒性可能最终限制该治疗的应用。JBJ-04-125-02也是变构EGFR-TKIs，体内外均可抑制L858R-T790M-C797S NSCLC。JBJ-04-125-02与奥西替尼联合可能会诱导更有效的反应。第四代EGFR-TKIs ,BLU-945和BLU-701，高效、CNS穿透性强且不影响野生型EGFR，临床前研究显示，BLU-945能抑制三突变EGFRmNSCLC（敏感EGFR L858R突变或外显子19缺失、T790M和C797S），BLU-701对双突变（敏感突变和C797S）NSCLC具有活性，BLU-701可能很重要，因为一线奥西替尼治疗时较少发生T790M。二药都在进行早期临床研究。
新的ALK-TKIs能克服一些与洛拉替尼耐药相关的复合ALK突变。TPX-0131是新一代ALK-TKI，具有紧凑的大环结构，可更好的适应ATP结合口袋，即使存在ALK耐药突变也能抑制ALK。异种移植模型中，TPX-0131对野生型ALK、单个及复合ALK突变的作用强于现有ALK-TKIs，目前正在I期研究中。NVL-655是选择性、CNS穿透的新一代ALK-TKI，对洛拉替尼耐药G1202R-L1196M、G1202R-L1199F和G1202R-G1269A复合ALK突变具有活性，预计2022年进入I期研究。应注意，ALK-TKI单药可能无法克服所有导致洛拉替尼耐药的复合ALK突变。一项包括了ALK重排细胞系和患者来源异种移植模型的分析表明，某些洛拉替尼类似物对G1202R的抑制超过I1171N/S/T，反之亦然。TPX-0131是含ALK G1202R和含G1202R的复合ALK突变的有效抑制剂，但对含I1171的复合ALK突变无效。
循环或重新使用TKIs
为克服三代EGFR或ALK-TKIs靶向耐药，可考虑老一代TKIs的“再循环”或广谱TKIs的“重新使用”。临床前研究和病例报告显示，布加替尼（临床前研究中有抗ROS1、FLT3和EGFR作用）+西妥昔单抗可抑制三突变EGFRmNSCLC，克服奥西替尼耐药。某些洛拉替尼耐药突变可使ALK重排NSCLC对早期ALK-TKIs重新敏感，如一名患者克唑替尼治疗后因出现C1156Y突变导致复发，后续洛拉替尼治疗后因出现C1156Y-L1199F复合突变疾病进展，该复合突变意外地恢复了细胞系模型对克唑替尼的敏感性，患者再次克唑替尼治疗成功。其他报告描述了更多可能对早期ALK-TKIs重新敏感的复合ALK突变，临床前研究显示洛拉替尼耐药突变L1256F对阿来替尼敏感。
联合治疗
联合治疗可能会解决或延迟三代TKIs耐药，以下所有联合策略均为研究性的。第一种是同时使用靶向同一RTK的早期TKI和三代TKI以克服或延迟靶向耐药。EGFR mNSCLC中，奥西替尼+一代EGFR-TKI可克服某些等位基因背景下与C797S突变相关耐药，Niederst等证明，EGFRT790M和C797S反式（在不同EGFR等位基因中）突变时，一代EGFR-TKI（靶向C797S）+三代TKI（靶向T790M）可抑制EGFR。病例报告表明，这种双重EGFR-TKI治疗至少有短暂临床获益，部分可能是持久反应。II期多臂ORCHARD研究正在评估奥西替尼+吉非替尼治疗一线奥西替尼治疗后发生EGFRC797X突变NSCLC的疗效，还有研究正在评估三代EGFR-TKI+早期EGFR-TKI治疗初治EGFRmNSCLC以延缓靶向耐药。一项概念验证性研究正在评估克唑替尼和洛拉替尼交替治疗ALK重排NSCLC以延缓耐药。
第二种是EGFR或ALK-TKI联合另一种靶向药物克服脱靶耐药。ORCHARD研究评估了奥西替尼联合各种非EGFR靶向药物治疗标记物选择的患者的安全性和有效性。另有多项拟评估含奥西替尼的联合方案治疗EGFRmNSCLC的研究正在计划或进行中。同样对ALK重排NSCLC，洛拉替尼与其他靶向治疗联合，如MET抑制剂（靶向MET驱动耐药）、MEK抑制剂（靶向RAS-MAPK通路再激活）或SHP2抑制剂（靶向RTK信号驱动的耐药）都在探索中。
第三种是EGFR或ALK-TKIs+化疗。既往三代EGFR或ALK-TKI治疗后复发时，化疗是为了去除TKI耐药肿瘤细胞，继续使用可穿透CNS的TKI是为了阻止CNS疾病。EGFRmNSCLC的经验表明，奥西替尼单药治疗后疾病进展时，奥西替尼+化疗的毒性可耐受，PFS延长。随机III期COMPEL研究旨在确定一线奥西替尼治疗后颅外疾病进展时，奥西替尼是否可与铂+培美曲塞化疗同时使用。ALK重排NSCLC缺乏关于这方面的前瞻性数据，只有一项小型回顾性研究表明，二代ALK-TKI治疗后疾病进展时继续ALK-TKI+化疗可延长PFS。随之而来的问题是，EGFR或ALK-TKI+化疗作为初始治疗是否较序贯使用具有PFS和/或OS优势。理论上，预先最大限度地减灭细胞治疗可以减少或根除任何TKI耐受的细胞亚克隆，延缓耐药克隆出现和临床复发。二项独立的随机研究中，EGFR mNSCLC一线吉非替尼+化疗的PFS（8-10mo）和OS（约12mo）较单独吉非替尼显著延长。正在进行的III期FLAURA2研究拟评估一线奥西替尼+化疗与单独奥西替尼治疗初治EGFRm非鳞状NSCLC的疗效。
最后是EGFR或ALK-TKIs+抗血管生成药物，其一线治疗的结果好坏参半。抗血管生成药物，如贝伐单抗可改变肿瘤血管，影响药物输送和疗效，抑制肿瘤生长。临床前数据表明，抗血管生成药物与EGFR和ALK-TKIs具有协同作用。早期的II期和III期研究表明，初治EGFRmNSCLC采用厄洛替尼+雷莫芦单抗/贝伐单抗治疗，PFS改善，但OS无改善。一项比较奥西替尼+贝伐单抗与单独奥西替尼后线治疗的研究未能证明PFS或OS改善，日本的一项小型研究也证实奥西替尼+贝伐单抗对PFS无改善。一项正在进行的III期研究拟比较奥西替尼+贝伐单抗与单独奥西替尼一线治疗EGFRmNSCLC的疗效。同样ALK重排NSCLC采用ALK-TKIs+抗血管生成药物治疗的潜在获益有待确定，二项小型I/II期研究中，阿来替尼+贝伐单抗治疗具有可行性。
4.免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛用于无靶向驱动因素改变的NSCLC，但EGFRm或ALK重排NSCLC的免疫治疗仍有争议。既往研究表明，抗PD-1/PD-L1抗体对EGFRm或ALK重排NSCLC疗效有限，影响因素包括：与EGFR/ALK野生型NSCLC 相比，从不吸烟或很少吸烟、肿瘤突变负荷较低和肿瘤浸润淋巴细胞较少。此外，EGFRm或ALK重排NSCLC通过结构性致癌信号（固有免疫耐药）使得PD-L1表达上调，导致PD-L1表达不再能够预测ICIs获益。总之现有数据不支持EGFRm或ALK重排NSCLC在靶向治疗进展后使用ICI单药治疗，ICIs+化疗和/抗血管生成治疗的作用需进一步阐明。IMpower150研究的亚组分析显示，至少一次TKI治疗后进展的EGFRmNSCLC，阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（ABCP）治疗较未加用阿替利珠单抗（BCP）治疗具有更好的ORR（71%和42%）、缓解持续时间（11.1和4.7mo）和中位OS（不可预估和17.5mo），但最终OS二组无显著差异。
全球ORIENT-31研究评估了抗PD-1抗体信迪利单抗+贝伐珠单抗生物仿制药+化疗（培美曲塞+顺铂）治疗EGFRmNSCLC的疗效，初步表明，中位PFS优于单独化疗（6.9和4.3mo）。ICIs+化疗治疗EGFRm或ALK重排NSCLC是否获益仍不明确，III期KEYNOTE-789研究正在评估化疗±帕博利珠单抗治疗奥西替尼进展的EGFR mNSCLC的疗效，III期ATLAS研究正在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFRm或ALK重排NSCLC的疗效。这些研究有助于建立三代TKI治疗疾病进展后最有效的治疗方案。
越来越多研究表明，同时或序贯使用ICIs和特异性EGFR或ALK-TKIs增加严重毒性的风险，如ICI-EGFR-TKI联合与≥3级肺炎和肝炎有关。TATTON 研究中，由于间质性肺病发生率增加（联合38%，奥西替尼2.9%，度伐利尤单抗2.0%），奥西替尼+度伐利尤单抗治疗被认为不可行。ICI和TKI序贯治疗也会增加不良事件风险，如41名患者免疫治疗后序贯奥西替尼，15%发生严重免疫相关不良事件，包括3级肺炎、3级结肠炎和4级肝炎。因此目前不建议同时使用ICIs和EGFR或ALK-TKIs。临床在等待基因结果时，应避免初治NSCLC过早暴露于ICIs，以最大限度降低后续改用TKI而发生毒性的风险。
5.新治疗
抗体-药物耦合物（ADCs）和双特异性抗体是正在开发的新型治疗，具有克服多种耐药机制的潜力，可能对TKIs耐药NSCLC有效。Amivantamab是靶向EGFR和MET的双特异性抗体，根据 CHRYSALIS研究，2021加速批准其治疗EGFR外显子20插入NSCLC。Amivantamab+lazertinib（三代EGFR-TKI）治疗45例未曾化疗过的奥西替尼进展的EGFR外显子19缺失或L858R突变NSCLC，ORR为36%，中位PFS为4.9mo，尽管EGFR标记物（如EGFRm和扩增）或MET标记物（如MET扩增或外显子14跳跃突变）阳性患者的ORR更高（47%），但标记物阴性NSCLC的ORR为29%，支持该治疗的广泛适用性。
Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC，有效荷载为拓扑异构酶I抑制剂，对至少一种EGFR-TKI（86%为奥西替尼）治疗后疾病进展的NSCLC具有活性，对多种耐药机制均有效。48例治疗前和治疗后的肿瘤样本配对分析表明，EGFR-TKIs获得性耐药的EGFRmNSCLC的HER3表达经常上调，患者来源异种移植模型中EGFR抑制可增强patritumab deruxtecan的活性，支持patritumab deruxtecan+EGFR-TKI（如奥西替尼）联合治疗。正在进一步研究patritumab deruxtecan单药或与奥西替尼联合在非初治EGFRmNSCLC中的活性。
靶向TROP2和MET的双特异性抗体在肺癌中的作用也在评估中。应注意，ALK融合（缺乏天然ALK的跨膜结构域）并非膜结合，因此直接靶向ALK的ADC对于ALK重排NSCLC不可行。其他新的治疗策略，如癌症疫苗对EGFR或ALK驱动NSCLC也有一定前景，基于DNA的ALK疫苗已被证明在ALK驱动淋巴瘤和NSCLC的小鼠模型中可诱导有效的免疫应答，为开发抗ALK疫苗奠定了基础。此外正在评估个体化的新抗原疫苗单药或联合EGFR-TKIs的作用。
Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022;10.1038/s41571-022-00639-9. doi:10.1038/s41571-022-00639-9.
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