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近年来，联合治疗已成为前列腺癌治疗的主流策略。2022年，多项三药联合治疗Ⅲ期临床研究结果公布，mHSPC的联合治疗选择得以进一步丰富。同时，随着mCRPC治疗药物的不断前移，更多通路的联合治疗方案正在临床研究中积极展开探索。本专题特邀温州医科大学附属第一医院陈伟教授深入解读mHSPC阶段联合治疗策略演变，展望前列腺癌新联合治疗时代未来发展方向。
专家简介
温州医科大学附属第一医院 泌尿外科
医学博士 主任医师 副教授 硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组委员
浙江省医师协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员
浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员
浙江省泌尿外科学会微创学组委员
温州市医学会微创外科学分会泌尿外科学组委员
2020年浙江省医坛新秀
主持与参与多项省部级课题及市级课题。负责并参与6 项国际多中心3期药物临床试验，发表SCI论文8篇，总影响因子55分
mHSPC的治疗现状及基因组特征
（一）七国真实世界研究——单纯ADT是最常见的mHSPC治疗方案1
一项纳入2020年1-8月，七国（美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本）1195例mHSPC患者真实世界治疗模式数据的研究显示，在mHSPC的治疗中，单纯ADT治疗方案占比仍高达47%并且在日本占比最高，达到78%。NHA±ADT和化疗±ADT分别占比31%和19%，见图1。此外，研究还发现mHSPC的治疗选择受患者偏好、疾病负荷、体能状况等多种因素驱动。维持/改善患者生活质量（42.8%），延长PFS/OS（36%）是选择NHA治疗的关键临床因素。而对于化疗的选择则更为谨慎，更看重患者的疾病负荷和体能状态。延长OS（49.4%），患者体能良好（39.4%），高瘤负荷（29.4%）以及内脏转移（26%）是选择化疗的关键临床因素。
图1.七国mHSPC治疗方案占比
（二） 回顾性研究——mCSPC基因组特征：41%的初诊高瘤负荷患者有≥2个基因突变2
初诊高瘤负荷mCSPC患者的预后较差，不良预后可能与其基因组特征相关。2022 ASCO GU上一项研究回顾性纳入304例mCSPC患者，对11个与预后相关的基因进行分析。结果显示，初诊高瘤负荷和非初诊高瘤负荷组分别有41%和27%的患者携带≥2个基因突变（p=0.01）。其中，最常见的突变基因为TP53，PTEN和SPOP。与非初诊高瘤负荷患者相比，初诊高瘤负荷患者的TP53突变率达到45%(p=0.016)，而已成为精准治疗靶点之一的BRCA2突变率也显著更高，达到10%（p=0.03），见图2。
图2.mCSPC基因组特征
二联治疗已成为mHSPC的标准治疗
目前，国内外各大权威指南均推荐mHSPC患者使用以ADT为基础的两药联合治疗。其中联合放疗仅推荐用于低瘤负荷患者，而对于化疗的使用，2021 CSCO指南则仅推荐用于高瘤负荷患者,见图3。
图3.国内外指南对mHSPC二线治疗的推荐
（三） ARCHES研究的最终OS3——恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC的Ⅲ期研究
ARCHES研究是一项随机，双盲，国际多中心Ⅲ期研究，旨在比较恩扎卢胺+ADT和安慰剂+ADT治疗mHSPC患者的有效性和安全性。研究纳入ADT治疗≤3个月，若先前接受过化疗，则≤6个月的1146例患者。以肿瘤负荷（低vs 高），mHSPC接受过多西他赛治疗（无 vs 1-5 vs 6个周期）分层。研究主要终点为rPFS。入组患者中高瘤负荷患者占比超过60%。首次分析显示（中位随访14.4个月），恩扎卢胺+ADT显著降低mHSPC患者影像学进展风险达61%；最终OS分析显示（中位随访44.6个月），恩扎卢胺+ADT显著降低34%的死亡风险。OS亚组分析显示，在仅软组织转移和内脏转移的亚组中，恩扎卢胺治疗未能显著获益，见图4。
图4.OS（ARCHES 中位随访44.6个月）
三联治疗在mHSPC的成功探索
由于mHSPC的患者个体差异巨大，为进一步强化患者的治疗获益，三联疗法成为了新的探索方向。2022年，随着PEACE-1，ARASENS以及ENZAMET研究数据更新，三联治疗跻身mHSPC标准治疗。
（四）PEACE-1研究4——阿比特龙+SOC治疗新诊断mHSPC的Ⅲ期研究
PEACE-1研究是一项2×2析因设计的多中心Ⅲ期研究，旨在探索SOC±阿比特龙±放疗在初诊mHSPC患者中的疗效。研究纳入1173例骨扫描和/或CT发现远处转移灶≥1个，ECOG 0-2分的新诊断mHSPC患者。主要研究终点为rPFS和OS。该研究的析因设计提示阿比特龙疗效与局部放疗无关，因此合并阿比特龙治疗组进行分析。研究纳入的患者中，高瘤负荷人群占比超过63%。随访4.4年时，在ADT+多西他赛人群中，SOC联合阿比特龙也显著延长mHSPC患者的OS（NE vs 4.4 年，HR，0.75 p=0.017），见图5。进一步分析显示，在ADT+多西他赛人群中，高瘤负荷亚组，阿比特龙可显著延长OS（5.1 vs 3.5年， HR，0.72 p=0.019），低瘤负荷亚组中两治疗组数据均未成熟，显示出OS获益趋势（NE vs NE 年，HR，0.83 p=0.66）。安全性方面，不良事件多与多西他赛相关但在可控范围之内，见图6。
图5.PEACE-1总人群及SOC含多西他赛治疗组OS
图6.PEACE-1 SOC含多西他赛治疗高低负荷亚组OS
（五）ARASENS研究5——达罗他胺+ADT+多西他赛治疗mHSPC的Ⅲ期研究
ARASENS是一项旨在比较新型雄激素受体抑制剂达罗他胺+多西他赛+ADT与安慰剂+多西他赛+ADT治疗mHSPC患者的有效性和安全性的Ⅲ期随机研究。研究纳入1306例适合ADT和多西他赛治疗的mHSPC一线治疗患者并以疾病转移程度（M1a vs M1b vs M1c）和碱性磷酸酶水平（＜ vs ≥正常值上限ULN）进行分层。主要终点为OS；次要终点为至CRPC时间，至启动后续抗肿瘤治疗时间，无症状性骨相关事件生存（SSE-FS），至首次有症状的骨相关事件（SSE）时间等。患者基线Gleason评分≥8占比超过77%，内脏转移患者占比超过17%，初诊M1患者占比超过85%，无高/低瘤负荷基线情况。OS数据显示，达罗他胺+多西他赛+ADT联合治疗可显著降低死亡风险32%（NE vs 48.9个月，HR=0.68， p＜0.001），并可改善多个次要疗效终点。安全性方面，达罗他胺联合治疗组TEAEs与安慰剂组相似，见图7。
图7.OS（ARASENS 中位随访43.7个月）
（六）ENZAMET研究6——恩扎卢胺+ADT±多西他赛治疗mHSPC的Ⅲ期研究
ENZAMET是一项随机开放标签，多中心Ⅲ期研究，旨在评估恩扎卢胺+ADT±多西他赛治疗mHSPC的有效性和安全性。研究纳入1125例mHSPC患者，开始一线ADT治疗（随机化前最多12周），允许先前行2个疗程的多西他赛治疗；研究以转移负荷（高 vs 低），抗骨吸收治疗（是 vs 否），计划早期使用多西他赛（是 vs 否）等进行分层。主要终点为OS；次要终点包括PSA-PFS，临床PFS，AEs和HRQoL。纳入患者中，高瘤负荷患者占比超过52%。恩扎卢胺+ADT±多西他赛显著降低mHSPC患者33%的死亡风险，但在联合多西他赛亚组中，恩扎卢胺未显示获益，见图8。生活质量方面，计划联合多西他赛的患者无论是恩扎卢胺组还是对照组，在身体功能、OHQL（总体健康和生活质量）、认知功能、疲劳的早期恶化比例均更高。
图8.ENZAMET联合/部联合多西他赛亚组OS
上述三项三联治疗研究结果的更新，为mHSPC的治疗提出了新的挑战，即三联治疗的生存获益如何，临床应如何选择治疗方案？
PEACE-1，ARASENS和ENZAMET研究已经证明，三联治疗相比多西他赛+ADT的二联治疗可以显著延长mHSPC的PFS/至CRPC时间，但目前缺乏三联治疗直接比较NHA+ADT治疗的数据。此外，ENZAMET HRQoL研究提示，联合多西他赛患者的健康相关生活质量更差，因此，对于三联治疗的使用应更加谨慎。
三联治疗已成为mHSPC治疗的主要探索方向之一，多种通路三联治疗在mHSPC的多项临床研究正在开展，将不断为三联治疗提供新的数据以指导临床实践。
总结
在欧美和日本的临床实践中，单纯ADT仍是最常见的mHSPC治疗方案，这与指南推荐的二联治疗有所差距。mHSPC患者间不仅存在明显的个体差异，真实世界基因组特征提示，新诊断高瘤负荷mHSPC的基因突变频率更高，其中BRCA2突变率达到10%。多项Ⅲ期研究及指南推荐已奠定二联治疗在mHSPC中的SOC地位，NHA+ADT的疗效和生活质量优于多西他赛+ADT。PEACE-1/ARASENS/ENZAMET研究成功探索了mHSPC的三联治疗，研究结果证明NHA+多西他赛+ADT的疗效优于多西他赛+ADT，但三联方案与NHA+ADT之间仍缺乏直接比较的数据，因此三联治疗的应用仍需保持谨慎。联合治疗已成为mHSPC治疗发展的主旋律，多通路三联治疗在mHSPC的临床研究正在进行中，将不断丰富治疗选择并为患者争取更高获益。
临床热点解析
Q1：三联治疗将对mHSPC的治疗格局产生何种影响？
陈伟教授：三联治疗的应用需平衡患者的OS获益与安全性风险，对适用患者进行精准识别和筛选。但总体来看，在mHSPC阶段采取三联治疗是非常值得期待的治疗策略，特别是对于内脏转移，广泛远处转移以及超级骨显像的患者，可积极尝试三联治疗，这些极高肿瘤负荷的患者可能具有更高的获益幅度。另外，对于不同NHA治疗药物的选择，仍需要更多临床研究数据来评估。
Q2：mHSPC阶段已接受ADT+多西他赛+NHA三联治疗，进展至mCRPC该如何选择后续治疗？
陈伟教授：当NHA治疗从CRPC阶段前移至mHSPC阶段后，mCRPC将需要更加精准化和个体化的治疗。利用基因检测从分子水平对患者进行精准分型将尤为重要，例如携带BRCA突变的患者可以接受PARP抑制剂治疗；MSI-H/dMMR或TMB-H的患者可以接受帕博利珠单抗治疗等。
Q3：多种通路三联治疗在mPC中已公布数据或正在开展研究，您如何看待三联治疗在前列腺癌中的前景？
陈伟教授：目前在临床实践中，mHSPC阶段应用三联治疗的情况仍较少，但在mCRPC阶段，三联治疗值得进行更积极的尝试，如PARP抑制剂或免疫治疗的使用，但这应建立在基因检测指导的分子分型基础之上。
2022 ASCO GU大会上公布的PROpel研究中奥拉帕利显示出全人群获益，而MAGNITUDE研究中尼拉帕利仅在携带HRR突变人群中显示获益。这种结果的差异主要来自两方面原因，一方面是奥拉帕利与尼拉帕利两种PARP抑制剂之间的作用机制和药学特征差异所导致；另一方面，在PROpel研究中，携带HRR突变的患者相比未携带突变的患者具有更高的获益。因此，在基因检测可及并可规范检测的情况下，针对HRR的基因检测仍有必要。可以更好的预测患者接受奥拉帕利治疗的疗效。
1. Leith A,et al. BMC Urol. 2022 Mar 11;22(1):33.
2. 2022 ASCO GU abstract#186.
3. Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol. 2019 Nov 10;37(32):2974-2986. .
4. Presented by: Karim Fizazi, MD, PhD at ASCO 2021.
5. Matthew Raymond Smith, et al.2022 ASCO GU. Abstract.13.
6. Sweeney. ASCO 2019. Abstr LBA2. Davis. NEJM. 2019;[Epub].
审批编号：MI-OLA-0585-CN
过期日期：2023-06-30
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